專利名稱：一種3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及到一種合成3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的新方法，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成羅氟司特的關鍵中間體。
背景技術：
羅氟司特(Roflumilast)由瑞士 Nycomed公司和美國!^orest公司研制，是目前唯一可口服治療慢性阻塞性肺病的磷酸酯酶IV抑制劑。羅氟司特已在歐盟和美國獲得批準上市。在羅氟司特的合成中3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是其一個關鍵中間體，目前其合成方法有以下幾種(1)、W02005026095中的合成路線，以3，4_ 二羥基苯甲酸酯為原料先與溴甲基環丙烷反應，然后與二氟一氯甲烷反應，最后水解得到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。反應收率低，需要柱層析純化，不適合工業化；反應需要使用一氯二氟甲烷氣體。
權利要求
1.一種3-環丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)以3，4_二羥基苯甲醛為原料，烷基化得3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品，經過純化，得到3-羥基-4- 二氟甲氧基苯甲醛；(2)3-羥基-4- 二氟甲氧基苯甲醛與溴甲基環丙烷反應得到3-環丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲醛；(3)3-環丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲醛用氧化劑氧化得3-環丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸粗品，精制得3-環丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸。
2.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述純化方法包括如下步驟用水洗滌，然后用吸附劑除去未反應的3，4_ 二羥基苯甲醛，最后用溶劑結晶得到3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛。
3.根據權利要求2所述方法，其特征在于，所述吸附劑為硅藻土、硅膠、三氧化鋁、分子篩及其混合物。
4.根據權利要求2所述方法，其特征在于，所述溶劑為乙酸乙酯和石油醚。
5.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述氧化劑為過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、 過氧乙酸。
6.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述精制3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法為重結晶。
7.根據權利要求6所述方法，其特征在于，重結晶所述溶劑為甲苯和石油醚。
全文摘要
一種3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備方法，其特征在于采用3，4-二羥基苯甲醛得到3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品；粗品經過洗滌和吸附除去未反應完全的原料3，4-二羥基苯甲醛，然后重結晶到3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛；3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛與溴甲基環丙烷反應得到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛氧化，然后用溶劑重結晶得到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。本發明反應條件溫和、不易產生雜質、周期短、操作簡單利于工業化規模生產。
文檔編號C07C51/285GK102417449SQ201210003940
公開日2012年4月18日 申請日期2012年1月9日 優先權日2012年1月9日
發明者安好義, 張興明, 李坤, 李澤東, 鄧渠清 申請人:四川蜀中制藥有限公司