制備手性氨基酸的方法
【專利摘要】本發明涉及以優異的對映異構體過量來制備手性氨基酸的方法。
【專利說明】制備手性氨基酸的方法
[0001]本發明涉及以優異的對映異構體過量來制備手性氨基酸的方法。
[0002]在生物學上有活性的分子的構建成分之中，手性氨基酸算作是最重要的。因此，它們是用于制藥工業的選擇靶標，其中因為對映異構體過量接近100%而具有更大的潛力。為了性能良好，合成因此應當以手性中心的最好的可能控制來進行。
[0003]外消旋混合物的酶促拆分是可能的。此外，有幾種合成手性氨基酸的方法是可用的:Strecker縮合和Ugi縮合，或者由手性相轉移試劑催化的衍生自甘氨酸的陰離子的官能化也使得能夠制備它們(C.Najera, J.M.Sansano, Chem.Rev.2007，107，4584-4671)。但是，在工業中最常使用的途徑是衍生自脫氫丙氨酸的酯的不對稱氫化(M.J.Burk, Μ.F.Gross, J.P.Martinez, J.Am.Chem.Soc.1995, 117, 9375-9376)。
[0004]描述了下列內容的實例是數目很少的:在催化量的手性物質存在下在α-氨基丙烯酸酯上的對映選擇性共軛加成，目的在于獲得手性α-氨基酸。
[0005]Sibi等人描述了由手性路易斯酸催化的鹵化衍生物的自由基共軛加成(Sibi，M.P.; Asano, Y.; Sausker, J.B.Angew.Chem.1nt.Ed.2001, 40, 1293)。對映異構體過量不超過85%。
[0006]其他情況都描述了有機硼化合物在α -氨基丙烯酸酯上的加成反應，隨后為對映選擇性質子化。該反應由“銠/雙膦配體”締合物來催化。有機硼化合物總是選自芳基三氟硼酸鉀或芳基硼酸。然而，介質的PH以及質子給體的性質是變化的。每次，需要至少加熱至100°C并且對映異構體過量對于工業應用來說是不足夠的:
[0007]一方面，Reetz 等人(Reetz Μ.T.; Moul in D.; Gosberg A.0rg.Lett.2001, 3, 4083),另一方面，Frost 等人(Chapman C.J.;Ha rgrave J.D.;Bish
G.; Frost C.G.Tetrahedron, 2008, 64, 9528 ；Chapman C.J.; Wadsworth K.J.; Frost
C.G.J.0rganomet.Chem.2003, 680，206)在發揮質子給體作用的水存在下使用二H惡烷，和非
常弱的堿NaF。
[0008]Van der Eycken 等人(INOel Γ.; GOk Y.; Van der Eycken, J.TetrahedronAsymmetry2010, 21, 540)使用了與Reetz和Frost相同的條件,除了配體之外，并且未獲得
更好的結果。
[0009]Darses 等人(Navarre L.; Darses S.; Genet, J.P.Angew.Chem.1nt.Ed2004, 43, 719 ；和 Navarre L.; Martinez R.; Genet J.P.; Darses S.J.Am.Chem.Soc.2008，130，6159)在作為質子源的愈創木酚存在下使用甲苯，而沒有NaF。
[0010]這些制備方法中沒一種方法使得能夠獲得大于95%的對映異構體過量。
[0011]Sibi等人通過在二口惡燒中由錯/(S)-difIuorphos締合物催化的芳基硼酸的加成來獲得β -氨基酸，其中加熱至50°C的溫度，鄰苯二甲酰亞胺為質子給體(SibiM.P.;Tatamidani H.;Patil K.0rg.Lett.2005，7，2571 )。再次，加熱是必需的，并且對映異構體過量不超過91%。
[0012]因此，看起來在前面所提及的所有情況下，都必須加熱反應混合物。另一方面，對映異構體過量不足以導致合成手性氨基酸的工業方法。[0013]本發明的目標在于提供以大于95%的對映異構體過量來制備手性α -氨基酸和
[0014]本發明的目標在于在這些手性氨基酸的制備中獲得良好的化學產率。
[0015]本發明的目標在于在溫和的溫度條件下進行合成。
[0016]根據一個總的方面，本發明的目標在于，溶劑和其在水中的pKa大于7的質子給體成分的用途，所述用途為在其在水中的PKa大于4的屬于酸堿對的堿存在下用于實施以至少95%的對映異構體過量來制備由α-或β-氨基酸或其衍生物組成的手性化合物的方法，該方法通過在_20°C至70°C的溫度下，在包含過渡金屬的催化劑存在下，借助于缺電子雙膦配體，使由α-氨基丙烯酸酯組成的起始材料與有機硼衍生物反應。
[0017]本發明基于出人意料的發現，即堿的使用使得能夠獲得非常好的對映異構體過量。在該合成中，使α-氨基丙烯酸酯和有機硼化合物在堿性介質中反應。該反應由包含過渡金屬和雙膦配體的絡合物來催化。手性由該配體所攜帶。該溶劑使得能夠溶解所有所牽涉的種類。還使用了質子給體成分。所獲得的產物為手性α-或β_氨基酸，其以其中胺和羧酸官能團被保護的種類的形式而獲得。
[0018]在本發明的方法中，
[0019].所有在該反應中所牽涉的化學種類在最初進行混合并溶解在所述溶劑中；這因此為“單罐”方法；
[0020].根據所實施的實例，不加熱反應介質或者將其加熱至相當溫和的溫度；
[0021].以良好的化學產率獲得手性氨基酸；
[0022].以優異的對映異構體過量獲得手性氨基酸。
[0023]這因此使得能夠設想在工業環境中的應用。
[0024]表述“質子給體成分”表示在Bronstgd意義下的酸實體。因此,質子給體成分是這樣的化學種類，其能夠在反應介質中將質子讓給另一種類。
[0025]術語“溶劑”表示這樣的液體，其能夠溶解一種或多種化學種類并且能夠在化學轉化期間在任何點上保持反應介質的溫度均一。
[0026]表述“由α -或β -氨基酸或其衍生物組成的手性化合物”表示被一個或多個相同或不同的元素或基團取代或未取代的α-或氨基酸，其中所述經取代的或未取代的α-或氨基酸是手性的，所述基團本身不由α-或β-氨基酸組成。
[0027]表述“對映異構體過量”表示定量在化學反應過程中所獲得的化合物的光學純度的物理量值。
[0028]測量占優勢的對映異構體的量和相反的對映異構體的量。標注為“ee”的對映異構體過量的定義通過下面的表達式來給出:ee= I nE- ns I χιοο%，其中1^和ns表示(R)和⑶對映異構體的摩爾份數，從而nK+ns=i。
[0029]表述“α-氨基丙烯酸酯”包括經保護的α-氨基酸和氨基酸，其可以由下式
β-氨基酸的方法。
【權利要求】
1.溶劑和其在水中的PKa大于7的質子給體成分的用途，所述用途為在其在水中的PKa大于4的屬于酸堿對的堿存在下用于實施以至少95%的對映異構體過量來制備由α -或β -氨基酸或其衍生物組成的手性衍生物的方法，該方法通過在_20°C至70°C的溫度下，在包含過渡金屬的催化劑存在下，借助于缺電子雙膦配體，使由α-氨基丙烯酸酯組成的起始材料與有機硼衍生物反應。
2.根據權利要求1的用途，其中所述質子給體為溶劑并且尤其選自含有I至8個碳原子的伯醇、仲醇或叔醇，所述伯醇、仲醇或叔醇尤其選自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、仲丁醇、異丁醇和叔丁醇。
3.根據權利要求1至2中任一項的用途，其中所述有機硼衍生物具有下式:
4.根據權利要求1至3中任一項的用途，其中所述起始材料為具有下式的化合物:
5.根據權利要求1至4中任一項的用途，其中所述手性α-和氨基酸或其衍生物具有下式:
6.以至少95%的對映異構體過量來制備手性α-或β-氨基酸或其衍生物的方法，所述方法包括在_20°C至70°C的溫度下，在具有大于4的在水中的pKa的屬于酸堿對的堿、缺電子雙膦配體和包含過渡金屬的催化劑存在下，借助于溶劑和其在水中的PKa大于7的質子給體成分，使由α-氨基丙烯酸酯或α-氨基甲基丙烯酸酯組成的起始材料與有機硼衍生物反應的步驟，從而使得能夠獲得經保護的手性α -或β -氨基酸或其衍生物；和使所獲得的經保護的手性氨基酸或其衍生物去保護的任選步驟。
7.根據權利要求6的方法，其中所述質子給體為溶劑，其尤其選自具有I至8個碳原子的伯醇、仲醇或叔醇，所述伯醇、仲醇或叔醇尤其選自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、仲丁醇、異丁醇和叔丁醇。
8.根據權利要求6或7中任一項的方法，其中所述堿選自:MHC03、M2CO3>M’ CO3> MOH、MOAc、RcRdReN,?M表示單電荷陽離子，其屬于堿金屬家族并且選自鋰離子Li+、鈉離子Na+、鉀離子K+、銫離子Cs+，?M’表示雙電荷陽離子，其屬于堿土金屬家族并且選自鈣離子Ca2+和鋇離子Ba2+，?R\ Rd、Re選自H或含有尤其I至6個碳原子的碳鏈，它們相互獨立地進行選擇。
9.根據權利要求6至8中任一項的方法，其中所述過渡金屬選自銠、銥或鈀。
10.根據權利要求6至9中任一項的方法，其中所述包含過渡金屬的催化劑包括[RhCl(C2H4)2J2, [RhCl (cod) ]2，其中 cod 表示 1，5-環辛二烯，[RhCl (nbd) ]2，其中 nbd表示降冰片二烯，[RhCl (Coe)2]2，其中 coe 表示環辛烯，[RhCl (CO)2]2，[RhOH(cod) ]2，[RhOH(nbd) ]2, [Rh (acac) (C2H4)2]2,其中 acac 表不乙酰丙酮酸根，[Rh (acac) (coe)2],[Rh (acac) (cod) ]，[Rh (cod) 2] BF4, [Rh (nbd) 2] BF4, [Rh (cod) 2] PF6, [Rh (cod) 2] ClO4,[Rh (cod)2] OTf，其中 TfO 表示三氟甲磺酸根，[Rh (cod)2]BPh4。
11.根據權利要求6至10中任一項的方法，其中所述雙膦配體選自(R)-Binap、(S)-Binap > (R)-Difluorphos、(S) -DifIuorphos > (R)-Synphos > (S) -Synphos >(R)-MeO-biphep、 (S)-MeO-biphep、 (R)-Segphos> (S)-Segphos,尤其是(S)-或(R)-DifIuorphosο
12.根據權利要求6至11中任一項的方法，其中所述有機硼衍生物具有下式:Α,—Χ 或 AfB::0
13.根據權利要求6至12中任一項的方法，其中所述起始材料為具有下式的化合物:
14.根據權利要求6至13中任一項的方法，其中所述手性α -或β -氨基酸或其衍生物具有下式:
15.根據權利要求6至14中任一項的方法，其中所述起始材料具有下式:
16.根據權利要求12、14至15中任一項的方法，其中所述起始材料具有下式:R1 NHP1
17.根據權利要求13至16中任一項的方法，其中P1為在權利要求11中所定義的胺的保護基團，并且特別地選自叔丁氧基羰基(Boc)、(9H-芴-9-基)甲氧基羰基(Fmoc)、芐氧基羰基(Cbz或Z)、乙氧基羰基(EtOCO)、烯丙氧基羰基(Alloc)、鄰苯二甲酰亞氨基、三鹵代甲基羰基，其中鹵素為氟、氯、溴或碘。
18.根據權利要求13至17中任一項的方法，其中P2為在權利要求11中所定義的羧酸的保護基團，并且特別地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基基團，特別是異丙基。
19.根據權利要求6的方法，其為制備具有下式的化合物的方法:與具有下式的硼酸:
20.根據權利要求6的方法，其為制備具有下式的化合物的方法:
【文檔編號】C07D307/54GK103429567SQ201180067060
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2011年12月22日 優先權日:2010年12月23日
【發明者】S·達塞斯, N·勒弗維, B·弗勒亞斯, J-L·布拉耶 申請人:迪弗奇姆公司