專利名稱：具有多發性骨髓瘤的治療效果的吡唑化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有多發性骨髓瘤細胞的增殖抑制活性的吡唑化合物，以及以使用該化合物為特征的骨髓瘤的治療劑。
背景技術：
多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma)是骨髓內的作為免疫細胞的漿細胞因基因突變等而惡性化的腫瘤。這些惡性漿細胞(下稱骨髓瘤細胞)通過血流移動，并且蓄積在骨髓中而增殖，引起骨的損傷、高鈣血癥、腎功能衰竭、貧血、神經病變及感染癥等。骨的損傷由骨髓瘤細胞的劇烈增殖以及伴隨著從骨髓瘤細胞中釋放的白細胞介素_6(IL-6)介導的破骨細胞的活化而發生的骨的吸收、破壞而引起。骨的損傷也誘導血流中的鈣水平的上升，該現象是被稱為高鈣血癥的病癥。高鈣血癥對腎臟造成傷害，導致鈣排泄的減少、尿產生的增加以及脫水的可能性。骨髓瘤細胞會排斥骨髓內的正常細胞，因此正常血細胞的產生也受到影響。由白血球數的減少導致的免疫缺陷會提高感染癥的危險性，另一方面，紅血球數的減少會導致貧血。還有，血小板數的減少會妨礙正常的血液凝固。另外，由骨髓瘤細胞產生的多余的球蛋白和輕鏈蛋白會提高血液的粘度(高粘滯綜合征)，因而會在腎臟中引起循環障礙。這些蛋白質也會對腎臟造成損害，引起急性腎功能衰竭或慢性腎功能衰竭。如果骨髓瘤細胞浸潤椎管，則會因脊髓壓迫而引起疼痛等，如果進一步發展，則會產生麻痹。此外，因為來源于從骨髓瘤細胞中產生分泌的M蛋白的淀粉樣蛋白的蓄積，也會產生外周神經病變(淀粉樣變)。多發性骨髓瘤的患者的很多組織和臟器都受到影響，因此其癥狀和表征容易變化。如上所述，多發性骨髓瘤是伴有各種并發癥的致命的疾病，迄今為止還沒有能實現完全且持久的恢復且副作用小的治療方法。因此，一直都需要多發性骨髓瘤的新的治療方法，也一直在進行使用對骨髓瘤細胞顯示出增殖抑 制效果的低分子化合物來治療多發性骨髓瘤的研究。然而，現在尚未發現對多發性骨髓瘤顯示出足以令人滿意的治療效果的低分子化合物(例如參照非專利文獻I 5)。另一方面，有報道稱吡唑化合物顯示出多種生理活性，以該化合物為基礎開發出了多種農藥或醫藥用途的化合物(例如參照專利文獻I 2和非專利文獻6 8)。現有技術文獻專利文獻專利文獻1:國際公開第2001/085685號專利文獻2:國際公開第2008/073825號非專利文獻非專利文獻1:血液(Blood.)2008年、111卷、2516頁.
非專利文獻2:美國血液學學會教育計劃(Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program.) 2009 年、566 頁.
非專利文獻3:美國血液學學會教育計劃)Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program.) 2009 年、578 頁.
非專利文獻4:血液(Blood )2007年、110卷、3281頁.
非專利文獻5:臨床癌癥研究(Clin.Cancer Res.)2009年、15卷、5250頁.
非專利文獻6:有機化學期刊(J.0rg.Chem.) 1978年、43卷、808頁.
非專利文獻7:德國化學學報(Chemische Berichte) 1992年、125卷、9號、2075頁非專利文獻8:拉脫維亞有機化學期刊(Khimiya GeterotsiklicheskikhSoedinenii) 1988 年、5 卷、710 頁
發明內容
發明所要解決的技術問題本發明的目的是解決上述現有技術的問題，提供吡唑化合物及使用該化合物的針對骨髓瘤細胞的治療劑。解決技術問題所采用的技術方案本發明人對于吡唑化合物及這些吡唑化合物的使用對骨髓瘤細胞的增殖抑制進行了認真研究，結果成功地合成了新型的吡唑化合物，并發現這些化合物顯示出對骨髓瘤細胞的增殖抑制，從而完成了本發明。SP，本發明涉及下述〔I〕 〔10〕。〔I〕通式(I)表示的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物；[化I]
權利要求
1.式(I)表示的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物； [化1]
2.如權利要求所述的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物，其中，X表示-(CR6R7)n-。
3.如權利要求2所述的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物； R1表示C1 Cltl烷基、被R17取代的C1 Cltl烷基、C1 C6鹵代烷基、C3 C6環烷基、-C (O)R12、-C(0)0R12、-C(0)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=N0R13、D1 D12、D18、D19、D21 D23、苯基或被a個R11取代的苯基，a表示2以上的整數時，各R11可以彼此相同也可以彼此不同； .2 個 R11 相鄰時，相鄰的 2 個 R11 可以通過形成-0CH20-、-0CH2CH20-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2個R11分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R2表示氫原子、鹵素原子、C1 C6烷基、C3 C6環烷基、DU D2、D4 D12、D18、D19、D21 D23、-C(O) R12, -C(O) 0R12、芐基、苯環上有e個R21任意地取代的芐基、苯基或被e個R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整數時，各R21可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R21相鄰時，相鄰的2個R21可以通過形成-0CH20-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2個R21分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R3表不氣原子、C1 C4燒基、C3 C4環燒基、C1 C4燒氧基(C1 C4)燒基、_C(0)R12、-C(O) OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si (R32) (R33) R34、芐基或苯環上可以有 g 個 R15 取代的芐基，g表示2以上的整數時，各R15可以彼此相同也可以彼此不同； R4和R5分別獨立地表示C1 C4烷基； R6和R7表不氫原子； R8 表示 Dl、D2、D4、D5、D7 D12、D19、D22、D23、El E8、FU F2、C3 C10 環烷基、苯基或被k個R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整數時，各R81可以彼此相同也可以彼此不同； .2 個 R81 相鄰時，相鄰的 2 個 R81 可以通過形成-0CH20-、-CH2CH2CH2'-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2個R81分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； Rx表示氫原子、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基或苯基； Ry表不C1 C6燒基、C3 C6環燒基、苯基或可以被d個R15取代的苯基,d表不2以上的整數時，各R15可以彼此相同也可以彼此不同； Rz表不齒素原子X1 C6燒基、苯氧基、苯基或可以被m個R16取代的苯基,m表不2以上的整數時，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，Si、s2或s3表示2以上的整數時，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同； Rn表示鹵素原子、C1 Cltl烷基、C1 Cltl烷氧基、C1 Cltl鹵代烷基、C1 Cltl鹵代烷氧基、C1 C6烷氧基(C1 C6)烷基、C1 C6烷氧基(C1 C6)烷氧基、硝基或苯基； R12和R13分別獨立地表示氫原子、C1 C6烷基、C3 C6環烷基X1 C6鹵代烷基、C1 C6鹵代環烷基、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、芐基、苯環上可以有b個R14任意地取代的芐基、苯基或可以被b個R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整數時，各R14可以彼此相同也可以彼此不同； 2個 R14 相鄰時，相鄰的 2 個 R14 可以通過形成-0CH20-、-0CH2CH20-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2個R14分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R14表示鹵素原子、硝基、氰基、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6鹵代烷氧基、苯氧基或苯基； R15表示鹵素原子、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷基； R16表示鹵素原子、C1 Cltl烷基、C1 Cltl烷氧基、C1 Cltl鹵代烷基或C1 Cltl鹵代烷氧基，2個R16相鄰時，相鄰的2個R16可以通過形成-OCH2O-而和2個R16分別鍵合的碳原子一起形成五元環； R21表示鹵素原子X1 Cltl烷基、C3 Cltl環烷基X1 Cltl烷氧基X1 C6烷氧基(C1 C6)燒氧基X1 Cltl齒代燒基、C1 Cltl齒代燒氧基、硝基、氛基、苯氧基、苯基或可以被f個R22取代的苯基，f表示2以上的整數時，各R22可以彼此相同也可以彼此不同； R22表示鹵素原子、C1 Cltl烷基、C1 Cltl烷氧基、C1 Cltl鹵代烷基或C1 Cltl鹵代烷氧基，2個R22相鄰時，相鄰的2個R22可以通過形成-OCH2O-而和2個R22分別鍵合的碳原子一起形成五元環； R32> R33和R34分別獨立地表示C1 C6烷基、C3 C6環烷基、芐基、苯環上可以有b個R14任意地取代的芐基、苯基或可以被b個R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整數時，各R14可以彼此相同也可以彼此不同； R81表不齒素原子、C1 C6燒基、C1 C6齒代燒基、C1 C6燒氧基、C3 C6環燒氧基、C1 C6鹵代烷氧基、C3 C6鹵代環烷氧基、C1 C6烷氧基(C1 C6)烷基、C1 C6烷氧基(C1 C6)燒氧基、C3 C6環燒基、C3 C6齒代環燒基、苯基、苯氧基、硝基或氛基； Z表不齒素原子或C1 C6燒基。
4.如權利要求3所述的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物；R1表示C1 C6烷基、被R17取代的C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、C3 C6環烷基、-C (O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21 D23、苯基或被a個R11取代的苯基，a表示2以上的整數時，各Rn可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R11相鄰時，相鄰的2個R11可以通過形成-CH=CHCH=CH-而和2個R11分別鍵合的碳原子一起形成六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R2表示氫原子、鹵素原子、C1 C6烷基、C3 C6環烷基、D2、D7、芐基、苯環上有e個R21任意地取代的芐基、苯基或被e個R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整數時，各R21可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R21相鄰時，相鄰的2個R21可以通過形成-0CH20-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2個R21分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R3表不氣原子、C1 C4燒基、C3 C4環燒基、C1 C4燒氧基(C1 C4)燒基、_C(0)R12、-C (O) OR12、-C (O) N (R12) R13、-Si (R32) (R33) R34 或芐基； R8表示D2、D7、D23、Fl、F2、苯基或被k個R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整數時，各R81可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R81相鄰時，相鄰的2個R81可以通過形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2個R81分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； Ry表示C1 C6烷基或苯基； Rz表不齒素原子X1 C6燒基、苯氧基、苯基或可以被m個R16取代的苯基,m表不2以上的整數時，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2或s3表示2以上的整數時，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同； R12和R13分別獨立地表示氫原子、C1 C6烷基或C3 C6環烷基； R16表示鹵素原子、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6鹵代烷基或C1 C6鹵代烷氧基; R17表示-C(O)OR12或苯基； R22表示鹵素原子、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6鹵代烷基或C1 C6鹵代烷氧基; R32、R33和R34分別獨立地表示C1 C6烷基或C3 C6環烷基； R81表不齒素原子、C1 C6燒基、C1 C6齒代燒基、C1 C6燒氧基、C3 C6環燒氧基、C1 C6齒代燒氧基、C3 C6齒代環燒氧基、C1 C2燒氧基(C1 C2)燒氧基、C3 C6環燒基、C3 C6齒代環燒基、苯基或苯氧基。
5.如權利要求4所述的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物； R1表示C1 C6烷基、被R17取代的C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、C3 C6環烷基、苯基或被a個R11取代的苯基，a表示2以上的整數時，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；R2表不氫原子、齒素原子、C1 C6燒基、D2、節基、苯環上有e個R21任意地取代的節基、苯基或被e個R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整數時，各R21可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R21相鄰時，相鄰的2個R21可以通過形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-CH=CHCH=CH-而和2個R21分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R3表不氫原子； R8表示0241、？2、苯基或被1^個1 81任意地取代的苯基，k表示2以上的整數時，各R81可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R81相鄰時，相鄰的2個R81可以通過形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2個R81分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； Rz表不齒素原子'C1 C6燒基、苯氧基或苯基,s2表不2以上的整數時，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同； Rn表示鹵素原子X1 C6烷基、C1 C6烷氧基X1 C6鹵代烷基、C1 C6鹵代烷氧基或硝基； R12表示C1 C6烷基； R17表示-C(O)OR12或苯基； R21表不齒素原子X1 Cltl燒基、C1 C6燒氧基X1 C2燒氧基(C1 C2)燒氧基X1 C6齒代燒基、硝基、氛基或苯基； R81表示鹵素原子、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、C1 C6烷氧基、苯基或苯氧基。
6.如權利要求I所述的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物； R2表不氫!原子、齒素原子、氰1基、C1 Cltl燒基、被R17取代的C1 Cltl燒基、C3 Cltl環烷基、C2 Cltl鏈烯基、被鹵素原子取代的C2 Cltl鏈烯基、C2 Cltl炔基、被鹵素原子取代的C2 C10 炔基、-C(0)R12、-C(0)0R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=N0R13、D1 D23、芐基、苯環上有 e個R21任意地取代的芐基、苯基或被e個R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整數時，各R21可以彼此相同也可以彼此不同； 2 個 R21 相鄰時，相鄰的 2 個 R21 可以通過形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-' -CH2CH2N(Ry)-> -CH2N(Ry) CH2-、-CH2CH2CH2CH2' -CH2CH2CH2O' -CH2CH2OCH2-' -CH2OCH2O-' -OCH2CH2O' -OCH2CH2S' -CH2CH=CH' -0CH=CH_、-SCH=CH_、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N (Ry) CH=N-、-N (Ry) N=CH-、-CH=CHCH=CH_、-OCH2CH=CH-' -N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2個R21分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； X表示單鍵。
7.如權利要求6所述的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物； R1表示C1 Cltl烷基、被R17取代的C1 Cltl烷基、C1 C6鹵代烷基、C3 C6環烷基、-C (O)R12、-C(0)0R12、-C(0)N(R13)R12、-C(R12)=N0R13、D1 D12、D18、D19、D21 D23、苯基或被 a 個Rn取代的苯基，a表示2以上的整數時，各R11可以彼此相同也可以彼此不同； .2 個 R11 相鄰時，相鄰的 2 個 R11 可以通過形成-0CH20-、-0CH2CH20-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2個R11分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R2表示C1 C6烷基、C3 C6環烷基、D1、D2、D4 D12、D18、D19、D21 D23、芐基、苯環上有e個R21任意地取代的芐基、苯基或被e個R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整數時，各R21可以彼此相同也可以彼此不同； . 2個R21相鄰時，相鄰的2個R21可以通過形成-0CH20-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2個R21分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R3表不氣原子、C1 C4燒基、C3 C4環燒基、C1 C4燒氧基(C1 C4)燒基、_C(0)R12、-C(O) OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si (R32) (R33) R34、芐基或苯環上可以有 g 個 R15 取代的芐基，g表示2以上的整數時，各R15可以彼此相同也可以彼此不同； R4和R5分別獨立地表示C1 C4烷基； R8 表示 Dl、D2、D4、D5、D7 D12、D19、D22、D23、El E9、FU F2、C3 C10 環烷基、苯基或被k個R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整數時，各R81可以彼此相同也可以彼此不同； . 2 個 R81 相鄰時，相鄰的 2 個 R81 可以通過形成-0CH20-、-CH2CH2CH2'-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2個R81分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； Rx表示氫原子、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基或苯基； Ry表不C1 C6燒基、C3 C6環燒基、苯基或可以被d個R15取代的苯基,d表不2以上的整數時，各R15可以彼此相同也可以彼此不同； Rz表不齒素原子X1 C6燒基、苯氧基、苯基或可以被m個R16取代的苯基,m表不2以上的整數時，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，Si、s2或s3表示2以上的整數時，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同； Rn表示鹵素原子、C1 Cltl烷基、C1 Cltl烷氧基、C1 Cltl鹵代烷基、C1 Cltl鹵代烷氧基、C1 C6烷氧基(C1 C6)烷基、C1 C6烷氧基(C1 C6)烷氧基、硝基或苯基； R12和R13分別獨立地表示氫原子、C1 C6烷基、C3 C6環烷基X1 C6鹵代烷基、C3 C6鹵代環烷基、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、芐基、苯環上可以有b個R14任意地取代的芐基、苯基或可 以被b個R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整數時，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；.2 個 R14 相鄰時，相鄰的 2 個 R14 可以通過形成-0CH20-、-0CH2CH20-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2個R14分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R14表示鹵素原子、硝基、氰基、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6鹵代烷氧基、苯氧基或苯基； R15表示鹵素原子、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷基； R16表示鹵素原子、C1 Cltl烷基、C1 Cltl烷氧基、C1 Cltl鹵代烷基或C1 Cltl鹵代烷氧基，2個R16相鄰時，相鄰的2個R16可以通過形成-OCH2O-而和2個R16分別鍵合的碳原子一起形成五元環； R21表示鹵素原子X1 Cltl烷基、C3 Cltl環烷基X1 Cltl烷氧基X1 C6烷氧基(C1 C6)燒氧基X1 Cltl齒代燒基、C1 Cltl齒代燒氧基、硝基、氛基、苯氧基、苯基或可以被f個R22取代的苯基，f表示2以上的整數時，各R22可以彼此相同也可以彼此不同； R22表示鹵素原子、C1 Cltl烷基、C1 Cltl烷氧基、C1 Cltl鹵代烷基或C1 Cltl鹵代烷氧基，2個R22相鄰時，相鄰的2個R22可以通過形成-OCH2O-而和2個R22分別鍵合的碳原子一起形成五元環； R32> R33和R34分別獨立地表示C1 C6烷基、C3 C6環烷基、芐基、苯環上可以有b個R14任意地取代的芐基、苯基或可以被b個R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整數時，各R14可以彼此相同也可以彼此不同； R81表不齒素原子、C1 C6燒基、C1 C6齒代燒基、C1 C6燒氧基、C3 C6環燒氧基、C1 C6鹵代烷氧基、C3 C6鹵代環烷氧基、C1 C6烷氧基(C1 C6)烷基、C1 C6烷氧基(C1 C6)燒氧基、C3 C6環燒基、C3 C6齒代環燒基、苯基、苯氧基、硝基或氛基； Z表不齒素原子或C1 C6燒基。
8.如權利要求7所述的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物； R1表示C1 C6烷基、被R17取代的C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、C3 C6環烷基、-C (O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21、D23、苯基或被a個R11取代的苯基，a表示2以上的整數時，各R11可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R11相鄰時，相鄰的2個R11可以通過形成-CH=CHCH=CH-而和2個R11分別鍵合的碳原子一起形成六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R2表示C1 C6烷基、C3 C6環烷基、D2、D7、芐基、苯環上有e個R21任意地取代的芐基、苯基或被e個R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整數時，各R21可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R21相鄰時，相鄰的2個R21可以通過形成-0CH20-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2個R21分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵 合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R3表不氣原子、C1 C4燒基、C3 C4環燒基、C1 C4燒氧基(C1 C4)燒基、_C(0)R12、-C (O) OR12、-C (O) N (R12) R13、-Si (R32) (R33) R34 或芐基；R8表示D2、D7、D23、Fl、F2、苯基或被k個R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整數時，各R81可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R81相鄰時，相鄰的2個R81可以通過形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2個R81分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； Ry表示C1 C6烷基或苯基； Rz表不齒素原子X1 C6燒基、苯氧基、苯基或可以被m個R16取代的苯基,m表不2以上的整數時，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2或s3表示2以上的整數時，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同； R12和R13分別獨立地表示氫原子、C1 C6烷基或C3 C6環烷基； R16表示鹵素原子、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6鹵代烷基或C1 C6鹵代烷氧基; R17表示-C(O)OR12或苯基； R22表示鹵素原子、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6鹵代烷基或C1 C6鹵代烷氧基; R32、R33和R34分別獨立地表示C1 C6烷基或C3 C6環烷基； R81表不齒素原子、C1 C6燒基、C1 C6齒代燒基、C1 C6燒氧基、C3 C6環燒氧基、C1 C6齒代燒氧基、C3 C6齒代環燒氧基、C1 C2燒氧基(C1 C2)燒氧基、C3 C6環燒基、C3 C6齒代環燒基或苯氧基。
9.如權利要求8所述的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物； R1表示C1 C6烷基、被R17取代的C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、C3 C6環烷基、苯基或被a個R11取代的苯基，a表示2以上的整數時，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；R2表示C1 C6烷基、D2、芐基、苯環上有e個R21任意地取代的芐基、苯基或被e個R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整數時，各R21可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R21相鄰時，相鄰的2個R21可以通過形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-CH=CHCH=CH-而和2個R21分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； R3表不氫原子； R8表示0241、？2、苯基或被1^個1 81任意地取代的苯基，k表示2以上的整數時，各R81可以彼此相同也可以彼此不同； 2個R81相鄰時，相鄰的2個R81可以通過形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2個R81分別鍵合的碳原子一起形成五元環或六元環，此時，形成環的各碳原子上鍵合的氫原子可以被Z任意地取代，同時被2個以上的Z取代時，各Z可以彼此相同也可以彼此不同； Rz表不齒素原子、C1 C6燒基、苯氧基或苯基； s2表示2以上的整數時，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；R11表示鹵素原子X1 C6烷基、C1 C6烷氧基X1 C6鹵代烷基、C1 C6鹵代烷氧基或硝基； R12表示C1 C6烷基； R17表示-C(O)OR12或苯基； R21表不齒素原子X1 Cltl燒基、C1 C6燒氧基X1 C2燒氧基(C1 C2)燒氧基X1 C6齒代燒基、硝基、氛基或苯基； R81表示鹵素原子、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、C1 C6烷氧基或苯氧基。
10.多發性骨髓瘤的治療劑，其中含有權利要求I 9中任一項所述的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物作為有效成分。
全文摘要
本發明提供一種新型的骨髓瘤的治療劑。本發明是通式(1)[化1]表示的吡唑化合物、該化合物的互變異構體、這些化合物的醫藥學上可接受的鹽或這些化合物的溶劑化物、以及含有它們作為有效成分的多發性骨髓瘤的治療劑。式中，R1表示C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、苯基或被a個R11取代的苯基等，R2表示氫原子、C1～C6烷基、苯基或被e個R21任意地取代的苯基等，R3表示氫原子等，X表示單鍵或-(CR6R7)n-，R4和R5分別獨立地表示C1～C6烷基等，R6和R7表示氫原子或C1～C6烷基，R8表示苯基或被k個R81任意地取代的苯基等。
文檔編號C07D231/20GK103237793SQ20118005744
公開日2013年8月7日 申請日期2011年12月1日 優先權日2010年12月1日
發明者西野泰斗, 宮地克明, 巖本俊介, 三島巧, 猿橋康一郎, 岸川遙 申請人:日產化學工業株式會社