專利名稱：5-HT<sub>2C</sub>激動劑的非吸濕性鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及5-HT2C-受:體激動劑(R)-8-氯-1-甲基-2，3, 4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜電的鹽，以及包含其的劑型，其特別用于體重控制。
背景技術：
肥胖是一種危及生命的病癥，其中由諸如II型糖尿病、高血壓、中風、癌癥和膽囊疾病的并發疾病(concomitant disease)引起的患病率和死亡率的風險增加。
在西方世界，肥胖已經成為一個主要的健康問題，而在一些第三世界國家也日益成為一個主要問題。肥胖者數量的增加主要是由于對高脂肪含量食物的日益增加的偏愛，而且也因為多數人生活中的活動減少。目前約30%的美國人群被認為是肥胖的。
是否將某人歸類為超重或者肥胖一般是基于通過將他們的體重(千克_kg)除以其身高的平方(平方米-m2)而計算的體重指數(BMI)來決定。因此，BMI的單位是kg/m2，并可能計算與在生命的每個十年中的最小死亡率相關的BMI范圍。在25-30kg/m2范圍內的BMI定義為超重，超過30kg/m2的BMI定義為肥胖(參見下表)。
表1依照體重指數(BMI)對重量的分類
權利要求
1.鹽，選自: (R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 半-乙二磺酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1Η-3-苯并氮雜.l.p.磷酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜.枸橡酸鹽； (R)-S-氯-1-甲基-2’ 3, 4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜半-草酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜.4.1玻拍酸鹽；和(R)-8-氯-1-甲基-2，3,4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜酮戊二酸鹽；以及它們的藥用鹽、溶劑化物和水合物。
2.權利要求1的鹽，其為(R)-8_氣-1-甲基_2，3,4, 5-四氧-1H-3-苯并氣雜丨;*.半-乙二磺酸鹽。
3.權利要求2的鹽，具有X-射線粉末衍射圖，所述X-射線粉末衍射圖包含在約23.12。、約6.00。和約19.70°的以2 Θ計的峰。
4.權利要求2的鹽，具有基本上如
圖1中所示的X-射線粉末衍射圖。
5.權利要求1的鹽，其為(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓磷酸鹽。
6.權利要求5的鹽，具有X-射線粉末衍射圖，所述X-射線粉末衍射圖包含在約19.27。、約25.06°和約25.77°的以2 Θ計的峰。
7.權利要求5的鹽，具有基本上如圖4中所示的X-射線粉末衍射圖。
8.權利要求1的鹽，其為(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜草枸櫞酸鹽半水合物。
9.權利要求8的鹽，具有X-射線粉末衍射圖，所述X-射線粉末衍射圖包含在約11.93。、約18.64°和約24.52°的以2 Θ計的峰。
10.權利要求8的鹽，具有基本上如圖7中所示的X-射線粉末衍射圖。
11.權利要求1的鹽，其為(R)-8_氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜r1--1.半-草酸鹽。
12.權利要求11的鹽，具有X-射線粉末衍射圖，所述X-射線粉末衍射圖包含在約6.34°、約21.69°和約31.85°的以2 Θ計的峰。
13.權利要求11的鹽，具有基本上如圖10中所示的X-射線粉末衍射圖.
14.權利要求1的鹽，其為(R)-8-氣-1-甲基-2，3,4, 5-四氧-1H-3-苯并氣雜中.玻珀酸鹽。
15.權利要求14的鹽，具有X-射線粉末衍射圖，所述X-射線粉末衍射圖包含在約27.62°、約20.65°和約15.64°的以2 Θ計的峰。
16.權利要求14的鹽，具有基本上如圖13中所示的X-射線粉末衍射圖。
17.權利要求1的鹽，其為(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜中:酮戊二酸鹽。
18.權利要求17的鹽，具有X-射線粉末衍射圖，所述X-射線粉末衍射圖包含在約·13.39。、約23.57°和約21.22。的以2 Θ計的峰。
19.權利要求17的鹽，具有基本上如圖16中所示的X-射線粉末衍射圖.20.權利要求1的鹽，其為(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜取酮戊二酸鹽溶劑化物。
20.略
21.權利要求20的鹽，具有X-射線粉末衍射圖，所述X-射線粉末衍射圖包含在約26.02。、約11.53°和約22.65°的以2 Θ計的峰。
22.權利要求20的鹽，具有基本上如圖19中所示的X-射線粉末衍射圖。
23.藥物組合物，包含權利要求1-22中任一項的鹽以及藥用載體。
24.制備藥物組合物的方法，包括使權利要求1-22中任一項的鹽與藥用載體混合。
25.劑型，包含治療有效量的選自(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜革的藥用鹽的鹽及其藥用溶劑化物和水合物，其中所述劑型為非吸濕性劑型。
26.權利要求 25的劑型，其中所述鹽: 在約90%RH和約25° C保持約2小 時之后吸收小于約2wt%的水； 在約90%RH和約25° C保持約2小時之后吸收小于約lwt%的水； 在約90%RH和約25° C保持約2小時之后吸收小于約0.6wt%的水； 在約90%RH和約 25° C保持約2小時之后吸收小于約0.5wt%的水； 在約90%RH和約25° C保持約2小時之后吸收小于約0.4wt%的水； 在約90%RH和約25° C保持約2小時之后吸收小于約0.3wt%的水； 在約90%RH和約25° C保持約2小時之后吸收小于約0.2wt%的水；或者 在約90%RH和約25° C保持約2小時之后吸收小于約0.lwt%的水。
27.劑型，包含治療有效量的權利要求1-22中任一項的鹽。
28.用于體重控制的方法，包括向有需要的個體給予治療有效量的權利要求1-22中任一項的鹽、權利要求23的藥物組合物或者權利要求25-27中任一項的劑型。
29.權利要求28的方法，其中所述體重控制包括以下的一種或者多種:體重減輕、保持體重減輕、食物消耗減少、進食相關飽腹感增加、進食前的饑餓感減少和進食中食物攝取減少。
30.權利要求28或者29的方法,作為飲食和運動的輔助。
31.權利要求28-30中任一項的方法，其中所述需要體重控制的個體選自: 初始體重指數> 30kg/m2的肥胖患者； 存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；以及存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；其中所述體重相關共患病癥選自:高血壓、血脂障礙、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暫停。
32.權利要求28-31中任一項的方法，進一步包括向所述個體給予第二抗肥胖藥物。
33.權利要求32的方法，其中所述第二抗肥胖藥物選自:對氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明及其藥用鹽、溶劑化物和水合物。
34.權利要求28-33中任一項的方法，進一步包括向所述個體給予抗糖尿病藥物。
35.權利要求34的方法，其中所述抗糖尿病藥物為二甲雙胍。
36.權利要求1-22中任一項的鹽在制備用于在個體中進行體重控制的藥物中的用途。
37.權利要求36的用途，其中所述體重控制包括以下的一種或者多種:體重減輕、保持體重減輕、食物消耗減少、進食相關飽腹感增加、進食前的饑餓感減少和進食中食物攝取減少。
38.權利要求36或者37的用途，其中所述藥物用作飲食和運動的輔助。
39.權利要求36-38中任一項的用途，其中所述需要體重控制的個體選自: 初始體重指數> 30kg/m2的肥胖患者； 存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；和存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；其中所述體重相關共患病癥選自:高血壓、血脂障礙、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暫停。
40.權利要求36-39中任一項的用途，其中所述藥物用于與第二抗肥胖藥物組合。
41.權利要求40的用途，其中所述第二抗肥胖藥物選自:對氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明及其藥用鹽、溶劑化物和水合物。
42.權利要求36-41中任一項的用途，其中所述藥物與抗糖尿病藥物組合使用；其中所述抗糖尿病藥物為二甲 雙胍。
43.權利要求1-22中任一項的鹽、權利要求23的藥物組合物或者權利要求25-27中任一項的劑型，用于通過療法治療人體或者動物體的方法中。
44.權利要求1-22中任一項的鹽、權利要求23的藥物組合物或者權利要求25-27中任一項的劑型，用于體重控制的方法中。
45.權利要求1-22中任一項的鹽、權利要求23的藥物組合物或者權利要求25-27中任一項的劑型，用于體重控制的方法中；其中所述體重控制包括以下的一種或者多種:體重減輕、保持體重減輕、食物消耗減少、進食相關飽腹感增加、進食前的饑餓感減少和進食中食物攝取減少。
46.權利要求1-22中任一項的鹽、權利要求23的藥物組合物或者權利要求25-27中任一項的劑型，用作用于體重控制的飲食和運動的輔助。
47.權利要求1-22中任一項的鹽、權利要求23的藥物組合物或者權利要求25-27中任一項的劑型，用于體重控制的方法中；其中所述需要體重控制的個體選自: 初始體重指數> 30kg/m2的肥胖患者； 存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；和存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；其中所述體重相關共患病癥選自:高血壓、血脂障礙、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暫停。
48.權利要求1-22中任一項的鹽、權利要求23的藥物組合物或者權利要求25-27中任一項的劑型，用于與第二抗肥胖藥物組合的體重控制的方法中。
49.權利要求1-22中任一項的鹽、權利要求23的藥物組合物或者權利要求25-27中任一項的劑型，用于與選自下述的第二抗肥胖藥物組合的體重控制的方法中:對氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明及其藥用鹽、溶劑化物和水合物。
50.權利要求1-22中任一項的鹽、權利要求23的藥物組合物或者權利要求25-27中任一項的劑型，用于與抗糖尿病藥物組合使用的體重控制的方法中；其中所述抗糖尿病藥物為二甲雙胍。
全文摘要
本發明涉及5-HT2C-受體激動劑(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜的鹽，以及包含其的劑型，其特別用于體重控制。
文檔編號C07D223/16GK103189360SQ201180052825
公開日2013年7月3日 申請日期2011年8月31日 優先權日2010年9月1日
發明者A.C.布萊克本, 單蕓, A.西弗里納, S.斯特恩 申請人:艾尼納制藥公司