專利名稱：5-HT<sub>2C</sub>激動劑的光學活性酸鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫_1Η_3_苯并氮雜與光學活性酸的鹽以及包含它們的藥物組合物，其具體可用于體重控制。
背景技術：
肥胖是一種危及生命的病癥，其中由諸如II型糖尿病、高血壓、中風、癌癥和膽囊疾病的并發疾病(concomitant disease)引起的患病率和死亡率的風險增加。在西方世界，肥胖已經成為一個主要的健康問題，而在一些第三世界國家也日益成為一個主要問題。肥胖者數量的增加主要是由于對高脂肪含量食物的日益增加的偏愛，而且也因為多數人生活中的活動減少。目前約30%的美國人群被認為是肥胖的。是否將某人歸類為超重或者肥胖一般是基于通過將他們的體重(千克_kg)除以其身高的平方(平方米-m2)而計算的體重指數(BMI)來決定。因此，BMI的單位是kg/m2，并可能計算與在生命的每個十年中的最小死亡率相關的BMI范圍。在25-30kg/m2范圍內的BMI定義為超重，超過30kg/m2的BMI定義為肥胖(參見下表)。表I依照體重指數(BMI)對重量的分類
權利要求
1.鹽，其選自: (R)-8-氯-1-甲基-2，3,4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜攻(IS) - (+)-10-樟腦磺酸鹽； (R)-8-氯-1-甲基-2，3,4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜 ξ*(半-L-蘋果酸鹽；(R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1Η-3-苯并氮雜L-谷氨酸鹽；(R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜革L-天冬氨酸鹽；(R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜半粘酸鹽；(R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜i攀L焦谷氨酸鹽；(R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜草葡萄糖醛酸鹽；和 (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜屮.二 -樟腦酸鹽；以及它們的藥用溶劑化物和水合物。
2.權利要求1的鹽，其是(R)-8-氣-1-甲基_2，3, 4，5_四氧-1H-3-苯并氣雜中.(IS)-(+)-10-樟腦磺酸鹽。
3.權利要求2的 鹽，其具有包含在約18.25°、約16.45°和約18.57°的以2Θ計的峰的X射線粉末衍射圖。
4.權利要求2的鹽，其具有基本上如
圖1中所示的X射線粉末衍射圖。
5.權利要求1的鹽，其是(R)-8-氣-1-甲基_2，3，4，5_四氧-1H-3-苯并氣雜:中.半-L-蘋果酸鹽。
6.權利要求5的鹽，其具有包含在約10.84°、約11.7932°和約21.97°的以2Θ計的峰的X射線粉末衍射圖。
7.權利要求5的鹽，其具有基本上如圖4中所示的X射線粉末衍射圖。
8.權利要求1的鹽，其是(R)-8-氣-1-甲基_2，3，4，5_四氧-1H-3-苯并氣雜i|lL-谷氨酸鹽。
9.權利要求8的鹽，其具有包含在約25.59°、約17.63°和約21.78°的以2Θ計的峰的X射線粉末衍射圖。
10.權利要求8的鹽，其具有基本上如圖7中所示的X射線粉末衍射圖。
11.權利要求1的鹽，其是(R)_8_氣-1-甲基_2，3, 4, 5-四氧-1H-3-苯并氣雜.4iL-天冬氨酸鹽。
12.權利要求11的鹽，其具有包含在約21.22°、約8.49°和約13.40°的以2Θ計的峰的X射線粉末衍射圖。
13.權利要求11的鹽，其具有基本上如圖10中所示的X射線粉末衍射圖。
14.權利要求1的鹽，其是(R)-8-氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜丨丨 .半粘酸鹽。
15.權利要求14的鹽，其具有包含在約5.06°、約18.60°和約20.92°的以2Θ計的峰的X射線粉末衍射圖。
16.權利要求14的鹽，具有基本上如圖13中所示的X射線粉末衍射圖。
17.權利要求1的鹽，其是(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1!1-3-苯并氮雜草葡萄糖醛酸鹽。
18.權利要求17的鹽，其具有包含在約16.46°、約5.59°和約18.40°的以2Θ計的峰的X射線粉末衍射圖。
19.權利要求17的鹽，其具有基本上如圖16中所示的X射線粉末衍射圖。
20.權利要求1的鹽，其是(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜草焦谷氨酸鹽。
21.權利要求20的鹽，其具有包含在約6.78°、約18.80°和約16.95°的以2Θ計的峰的X射線粉末衍射圖。
22.權利要求20的鹽，其具有基本上如圖19中所示的X射線粉末衍射圖。
23.權利要求1的鹽，其是(R)-8-氣-1-甲基_2，3,4，5-四氧-1H-3-苯并氣雜]^二-樟腦酸鹽溶劑化物。
24.權利要求23的鹽，其具有包含在約15.70°、約15.58°和約17.83°的以2Θ計的峰的X射線粉末衍射圖。
25.權利要求23的鹽，其具有基本上如圖22中所示的X射線粉末衍射圖。
26.藥物組合物，其包含權利要求1至25中任一項的鹽以及藥用載體。
27.制備藥物組合物的方法，其包括將權利要求1至25中任一項的鹽與藥用載體混合。
28.用于體重控制的方法，其包括向有此需要的個體給予治療有效量的權利要求1至25中任一項的鹽或者權利要求26的藥物組合物。
29.權利要求28的方法，其中所述體重控制包括下述的一種或多種:體重減輕、保持體重減輕、食物消耗減少、進食相關飽腹感增加、進食前的饑餓感減少，以及進食中食物攝取減少。
30.權利要求28或29的方法,其用作飲食和運動的輔助。
31.權利要求28至30中任一項的方法，其中需要體重控制的個體選自: 初始體重指數> 30kg/m2的肥胖患者； 存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；以及存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；其中所述體重相關共患病癥選自:高血壓、血脂障礙、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暫停。
32.權利要求28至31中任一項的方法，其還包括向所述個體給予第二抗肥胖藥物。
33.權利要求32的方法，其中所述第二抗肥胖藥物選自:對氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它們的藥用鹽、溶劑化物和水合物。
34.權利要求28至33中任一項的方法，其還包括向所述個體給予抗糖尿病藥物。
35.權利要求34的方法，其中所述抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
36.權利要求1至25中任一項的鹽在制備用于個體中體重控制的藥物中的用途。
37.權利要求36的用途，其中所述體重控制包括下述的一種或多種:體重減輕、保持體重減輕、食物消耗減少、進食相關飽腹感增加、進食前的饑餓感減少，以及進食中食物攝取減少。
38.權利要求36或37的用途，其中所述藥物用作飲食和運動的輔助。
39.權利要求36至38中任一項的用途，其中需要體重控制的個體選自: 初始體重指數> 30kg/m2的肥胖患者； 存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；以及存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；其中所述體重相關共患病癥選自:高血壓、血脂障礙、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暫停。
40.權利要求36至39中任一項的用途，其中所述藥物與第二抗肥胖藥物組合使用。
41.權利要求40的用途，其中所述第二抗肥胖藥物選自:對氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它們的藥用鹽、溶劑化物和水合物。
42.權利要求36至41中任一項的用途，其中所述藥物與抗糖尿病藥物組合使用；其中所述抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
43.權利要求1至25中任一項的鹽、或者權利要求58的藥物組合物，用于通過療法治療人體或者動物體的 方法中。
44.權利要求1至25中任一項的鹽、或者權利要求26的藥物組合物，用于體重控制的方法中。
45.權利要求1至25中任一項的鹽、或者權利要求26的藥物組合物，用于體重控制的方法中；其中所述體重控制包括下述的一種或多種:體重減輕、保持體重減輕、食物消耗減少、進食相關飽腹感增加、進食前的饑餓感減少，以及進食中食物攝取減少。
46.權利要求1至25中任一項的鹽、或者權利要求26的藥物組合物，用作用于體重控制的飲食和運動的輔助。
47.權利要求1至25中任一項的鹽、或者權利要求26的藥物組合物，用于體重控制的方法中；其中需要體重控制的個體選自: 初始體重指數> 30kg/m2的肥胖患者； 存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；以及存在至少一種體重相關共患病癥的初始體重指數> 27kg/m2的超重患者；其中所述體重相關共患病癥選自:高血壓、血脂障礙、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暫停。
48.權利要求1至25中任一項的鹽、或者權利要求26的藥物組合物，用于與第二抗肥胖藥物組合的體重控制方法中。
49.權利要求1至25中任一項的鹽、或者權利要求26的藥物組合物，用于與選自下述的第二抗肥胖藥物組合的體重控制方法中:對氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它們的藥用鹽、溶劑化物和水合物。
50.權利要求1至25中任一項的鹽、或者權利要求26的藥物組合物，用于與抗糖尿病藥物組合的體重控制方法中；其中所述抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
全文摘要
本申請披露了8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜與光學活性酸的鹽以及包含它們的藥物組合物，其尤其可用于體重控制。
文檔編號C07D223/16GK103189359SQ201180052813
公開日2013年7月3日 申請日期2011年8月31日 優先權日2010年9月1日
發明者A.C.布萊克本, W.L.貝茨三世, J.K.魯特, 單蕓, A.西弗里納, S.斯特恩 申請人:艾尼納制藥公司