專利名稱：用于防治線蟲害蟲的新組合物及方法
用于防治線蟲害蟲的新組合物及方法
背景技術：
線蟲(來自希臘詞匯“線”)是一種活躍的柔性細長生物體，其生活在潮濕的表面上或液體環境中，包括土壤內的水膜及其它生物體內的濕組織。雖然已經確定的只有20，000種線蟲，但據估計實際上存在40，000到I千萬種。許多種線蟲已經非常成功地進化成為植物和動物的寄生蟲，為此在農業和畜牧業中造成重大的經濟損失，并且是人類的發病率和死亡率的一個原因(Whitehead(1998)Plant Nematode Control.CABInternational, New York)。植物的線蟲寄生蟲可侵染植物的所有部分，包括根、生長的花蕾、葉和莖。植物寄生蟲根據其食性被分成廣泛類別的遷移性皮外寄生物、遷移性體內寄生蟲和定棲性體內寄生蟲。定棲性體內寄生蟲包括根結線蟲(根結線蟲屬(Meloidogyne))和胞囊線蟲(囊線蟲屬(Globodera)和異皮線蟲屬(Heterodera))，其誘導取食部位并造成根內的長期感染，這對作物來說往往是非常有害的(Whitehead，見上文)。據估計世界各地寄生線蟲一年在園藝及農業產業中造成的成本超過$780億，這是基于遍布所有主要農作物估計的平均12%的年損失。例如，據估計線蟲造成世界上每年的大豆損失有大約$32億(Barker等(1994)Plant and Soil Nematodes:Societal Impact and Focus for the Future.The Committeeon National Needs and Priorities in Nematology.Cooperative State ResearchService, US Department of Agriculture and Society of Nematologists)。若干因素促使迫切需要進行安全和有效的線蟲防治。持續的人口增長、饑荒和環境惡化加劇了對農業可持續發展的關注，并且新的政府法規可能會阻止或嚴格限制使用許多現有的農業驅蟲劑。現有的化學品中非常少的能有效地防治線蟲(Becker (1999) AgriculturalResearch Magazine47 (3):22-24 ;美國專利號6，048，714)。一般來說，化學殺線蟲劑是高毒性化合物，已知會造 成相當的環境危害，并且對于其可使用的數量和位置有越來越多的限制。例如，根據聯合國蒙特利爾議定書，已在多種特殊作物中有效地用于減少線蟲侵染的土壤熏蒸劑溴甲烷作為臭氧消耗物質是受管制的，并且在美國及世界各地正在被逐步淘汰(Carter (2001)California Agriculture, 55 (3):2)。預計如果找不到溴甲燒的合適替代品，草莓等商品作物產業將受到顯著的沖擊。類似地，諸如Telone (1，3-二氯丙烯的各種制劑)的廣譜殺線蟲劑因為毒性的原因，對其使用有較大的限制(Carter (2001)CaliforniaAgriculture, 55(3):12-18)。有機磷酸酯和氨基甲酸酯殺蟲劑是正納入監管審查的另一類重要的殺線蟲劑,并且這些化合物中的一些目前正在被逐步淘汰(例如,苯線磷、特丁磷、硫線磷)。迄今為止在為有毒但有效的傳統殺線蟲劑尋找安全有效的替代品方面收效甚微。有機磷酸酯和氨基甲酸酯的許多較新的潛在替代品效力不佳，其最近的一個例子是對苯線磷的替代物的研究，用于處理狗牙根中的植物寄生線蟲。在這些試驗中，實驗處理都沒有降低植物寄生線蟲的群體密度，或者始終提升草皮的視覺性能或草皮根產量(CroW(2005)Journal of Nematology, 37 (4): 477-482)。因此,仍然迫切需要開發防治植物寄生線蟲的環保安全有效的方法。已知一些植物物種對線蟲具有很高的抗性。這些當中被證明最好的包括萬壽菊(萬壽菊屬(Tagetes spp.))、豬屎豆(大托葉豬屎豆(Crotalaria spectabilis))、菊花(菊花屬(Chrysanthemum spp.))、蓖麻子(蓖麻(Ricinus communis))、楝子(印度楝(Azardiracta indica))以及菊科家族(菊科植物家族(familiy Compositae))的許多成員(Hackney&Dickerson.(1975) J Nematol7 (I): 84-90)。在菊科的例子中，已表明光動力化合物α-三聯噻吩是根的強殺線蟲活性的原因。蓖麻子在種子作物種植前作為綠肥下撥。然而，蓖麻植物的顯著缺點是，種子中含有可殺傷人、寵物和家畜的毒性化合物(如蓖麻毒素)，并且也是高度過敏性的。然而在大多數情況下，尚未發現植物殺線蟲活性的有效成分，并且仍然難以由這些抗性植物得到商業上成功的殺線蟲產品，或者將抗性轉移給農藝上重要的作物，如大豆和棉花。一些商業品種(例如，大豆)中可有對某些線蟲的遺傳抗性，但這些數量有限，并且兼具可取的農藝特性及抗性的品種的可得性是有限的。此外，通過基于經由有性雜交進行基因重組的傳統植物育種生產抗線蟲的商業品種是一種緩慢的過程，并且往往進一步受到缺乏適當種質資源的限制。防治植物寄生線蟲的化學方法對于許多缺乏足夠的天然抗性或轉基因抗性源的作物來說仍然是至關重要的。在特產品市場中，對于草莓、香蕉及其它高價值蔬菜和水果來說由線蟲侵染造成的經濟困難特別高。在高種植面積作物市場中，對于大豆和棉花來說線蟲損害最大。然而，另有幾十種作物遭受顯著的線蟲侵染，包括馬鈴薯、辣椒、洋蔥、柑橘、咖啡、甘鹿、溫室觀賞植物和高爾夫球場草皮草。為了適用于現代農業，殺線蟲劑必須具有高效力、針對不同線蟲品系的廣譜活性，并且不應對非目標生物體具有毒性 。脊椎動物(例如，人、家畜和伴侶動物)的線蟲寄生蟲包括腸道蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、鞭蟲和絲蟲。它們可以各種方式傳播，包括通過水污染、皮膚滲透、叮咬昆蟲或通過攝入受污染的食物傳播。對于馴養動物，線蟲防治或“驅蟲”對于家畜飼養者的經濟可行性來說是至關重要的，并且是伴侶動物獸醫護理的必要組成部分。由于寄生蟲抑制感染動物吸收營養的能力的原因，寄生線蟲引起動物死亡(例如，狗和貓中的心絲蟲)和發病。寄生蟲引起的營養不足導致家畜和伴侶動物疾病和生長發育不良。例如，在耕牛和奶牛群中，單一棕色胃蟲感染不經治療可長久地限制動物將飼料轉化成肌肉質量或牛奶的能力。兩個因素促成需要新型驅蟲劑和疫苗以防治動物寄生線蟲。首先，一些較為普遍種類的家畜寄生線蟲逐漸產生了對目前可用的驅蟲藥的抗性，這意味著這些產品正在失去它們的效力。這些事態發展并不奇怪，因為可用的有效驅蟲藥很少，并且大部分已經在連續地使用著。一些寄生物種已經對大多數驅蟲劑產生了抗性(Geents等(1997)ParasitologyTodayl3:149-151 ；Prichard (1994) Veterinary Parasitology54:259-268)。許多驅蟲藥具有類似的作用方式，這一事實使問題復雜化，因為寄生蟲對一種藥物敏感性的喪失往往伴有副抗性一即對同一類中的其它藥物的抗性(Sangster&Gill (1999)Parasitology Today15(4):141-146)。其次，目前可用的主要化合物存在一些毒性問題。寄生線蟲的感染還導致大量的人口死亡和發病，特別是在非洲、亞洲和美洲的熱帶地區。世界衛生組織估計有29億人受感染，并且在一些地區，人口的85%是蟲的攜帶者。雖然感染中的死亡比例是鮮見的，但發病率是相當大的，并且趕上了世界范圍傷殘調整壽命年(DALY)測量中的糖尿病和肺癌。人體寄生線蟲的例子包括鉤蟲、絲蟲和蟯蟲。鉤蟲(13億感染)是數以百萬計兒童貧血的主要原因，導致生長發育遲緩和認知發展受損。絲蟲入侵淋巴管，導致永久性腫脹和肢體變形(象皮病)，并入侵眼睛，引起非洲河盲癥。大腸道蛔蟲人蛔蟲(AscarisIumbricoides)感染世界上超過十億的人口并引起營養不良和阻塞性腸道疾病。在發達國家，蟯蟲是常見的，并且往往通過托兒所的兒童傳播。即使在無癥狀的寄生蟲感染中，線蟲仍然能奪取許多有價值的營養，并且增強其它生物體產生繼發性感染的能力。在一些情況下，感染可引起令人衰弱的疾病，并可導致貧血、腹瀉、脫水、食欲不振或死亡。盡管在藥物供應和公共衛生基礎設施方面取得了一些進展，并且接近消除了一種熱帶線蟲(通過水傳播的麥地那龍線蟲)，但大多數線蟲病仍然是棘手的問題。例如，用驅蟲藥治療鉤蟲病尚不能在高發病率地區提供足夠的防治，因為在治療后會發生快速的再感染。事實上，在過去的50年中，雖然在美國、歐洲和日本的線蟲感染率已下降，但在世界范圍內的感染總數一直與世界人口的增長保持同步。地方政府、世界衛生組織、基金會和制藥公司正在進行大規模的舉措，試圖用目前可用的工具防治線蟲感染，包括三項計劃，采用伊維菌素和載體防治來防治非洲和美洲的盤尾絲蟲病(河盲癥)；使用DEC、阿苯達唑和伊維菌素的消除淋巴絲蟲病全球聯盟(Global Alliance to Eliminate LymphaticFilariasis);和非常成功的麥地那龍線蟲消滅計劃。在發現可防止寄生線蟲感染的安全有效疫苗之前，將繼續使用驅蟲藥以防治和治療人和馴養動物的線蟲寄生蟲感染。在本領域中已經公開了某些殺蟲噁唑(US4，791，124)和噻唑(US4，908, 357)以及殺線蟲吡唑(US6，310，049)。本發明公開了具有出乎意料強的殺線蟲活性的特定四唑化合物，其顯示的活性可與商業標準相當。四唑以前沒有被證明具有商業水平的殺線蟲效力。重要的是，這些化合物 針對線蟲具有廣泛的活性，然而對非目標生物體是安全的。
發明內容
本文描述用于防治線蟲的組合物和方法，例如，防治侵染植物或植物所在地的線蟲。采用本文描述的方法和組合物也可以防治寄生于脊椎動物(例如，人或非人類脊椎動物，特別是對一種或多種線蟲易感或受一種或多種線蟲感染者)的線蟲。本文描述的是殺線蟲組合物，其包含有效量的化合物或化合物的混合物，所述化合物具有本文描述的任何化學式，例如下面所示的化合物。本文描述了式I的化合物或其鹽，例如，藥學上可接受的鹽，
,N、
A\nZ %s^C
\==N
入I
其中，A是任選取代的芳基或任選取代的芳基烷基(例如，芳基Cl烷基或芳基C2烷基)或任選取代的芳基氧或任選取代的芳硫基或任選取代的雜芳基(包括吡啶基、吡唑基、噁唑基或異噁唑基)或任選取代的雜芳基烷基(例如，雜芳基Cl烷基或雜芳基C2烷基或雜芳基C3烷基或雜芳基C4烷基)或任選取代的雜芳基氧或任選取代的雜芳硫基，其中所述取代基選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環烷基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10 芳基(C1-C6)烷基、C6-C10 芳基(C2-C6)烯基、C6-C10 芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羥烷基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰基氨基、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、疊氮基、C1-C6烷氧基和羧基、C (H) O;且C是雜芳基(包括噻吩基、呋喃基、噁唑基和異噁唑基)，其每個可任選獨立地經一個或多個選自以下的取代基取代:氟、氯、CH3和OCF3或任選獨立取代的吡咯烷基(包括吡咯烷基-1、吡咯烷基-2和吡咯烷基-3)或任選獨立取代的哌啶基(包括哌啶基-1、哌啶基-2或哌啶基-3和哌啶基-4)或任選獨立取代的吡咯基(包括吡咯基-1、吡咯基-2或吡咯基-3)或任選獨立取代的吡咯基氧(包括吡咯基-2和吡咯基-3)或任選獨立取代的吡咯硫基(包括吡咯基-2和吡咯基-3)或任選獨立取代的吡咯基烷基(例如，吡咯基Cl烷基和吡咯基C2烷基)(包括吡咯基-1、吡咯基-2和吡咯基-3)，其中所述取代基選自甲基、烷基(例如，C2、C3、C4、C5和C6烷基)、環基(cycyl)、雜環基(heterocycl)、羥烷基和鹵素。式Ia化合物或其鹽，
權利要求
1.一種式I的化合物或其鹽，
2.根據權利要求1所述的化合物，具有式Ia，或其鹽，
3.根據權利要求1所述的化合物，具有式Ib，或其鹽，
4.根據權利要求1所述的化合物，具有式Ic，或其鹽，
5.根據權利要求1所述的化合物，具有式Id，或其鹽，
6.一種式II的化合物或其鹽
7.根據權利要求5所述的化合物，具有式Ila，或其鹽，
8.根據權利要求5所述的化合物，具有式Ilb，或其鹽，
9.根據權利要求5所述的化合物，具有式He，或其鹽
10.根據權利要求5所述的化合物，具有式Ild，或其鹽，
11.一種防治有害的線蟲的方法，所述方法包括對哺乳動物、鳥類或它們的食物、植物、種子或土壤施用組合物，所述組合物包含有效量的根據權利要求ι- ο中任一項所述的化合物。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述組合物包含表面活性劑。
13.根據權利要求11-12中任一項所述的方法，其中所述組合物包含一種或多種:殺真菌劑、除草劑或殺蟲劑。
14.一種殺線蟲組合物，包含根據權利要求1-10中任一項所述的化合物，其濃度足以降低寄生線蟲的存活率。
15.根據權利要求14所述的殺線蟲組合物，其中所述組合物包含表面活性劑。
16.根據權利要求14-15中任一項所述的殺線蟲組合物，其中所述組合物包含一種或多種:殺真菌劑、除草劑或殺蟲劑。
17.根據權利要 求14-15中任一項所述的殺線蟲組合物，其中所述組合物包含共溶劑。
全文摘要
本文描述防治線蟲的組合物和方法，例如，防治侵染植物或動物的線蟲。所述化合物包括某些2,5-取代的四唑。
文檔編號C07D409/04GK103221397SQ201180052513
公開日2013年7月24日 申請日期2011年8月31日 優先權日2010年9月2日
發明者U·斯沃姆琴斯卡, M·W·迪米克, W·P·小哈肯森, A·懷德曼, M·J·克勞福德 申請人:孟山都技術公司