專利名稱：高流動性不結塊的雙脫水己糖醇顆粒的制作方法
高流動性不結塊的雙脫水己糖醇顆粒發明領域
本發明涉及雙脫水己糖醇顆粒，即使長期儲存后仍保留其流動性。因此，這些雙脫水己糖醇顆粒表現出不發生結塊的顯著特征。現有技術
雙脫水己糖醇類(I,4:3,6-dianhydrohexitols),也被稱為異己糖醇(isohexide)類，是氫化(:6糖類(己糖醇類)，例如山梨糖醇、甘露醇和艾杜醇的的內脫水產物。在本專利申請書中，術語“雙脫水己糖醇類”涵蓋異山梨醇(1，4:3，6_雙脫水山梨醇)、異甘露醇(1，4:3，6_雙脫水甘露醇)、異艾杜醇(1，4:3，6_雙脫水艾杜醇)以及這些產品中的至少二種的混合物。
目前，這些雙脫水己糖醇類的工業應用正經歷著劇烈增長，特別是在制藥領域，化學合成中間體領域和塑料領域。
對于大多數這些應用，通常必須要有盡可能純的可用組合物，特別是，以干基計，所述組合物具有的雙脫水己糖醇含量至少等于按重量計98.5%，優選地至少等于按重量計99.5%。
雙脫水己糖醇類，特別是異山梨醇，是高吸濕性的和化學上相當不穩定的產品，因此極容易發生結塊。
特別地，該申請公司已經觀察到在某一濕度和溫度條件下，儲存根據已知方法制造的雙脫水己糖醇類導致明顯的結塊和化學分解。
因此，這些雙脫水己糖醇組合物在儲存時結塊帶來很多問題。這是因為，結塊不僅在對其進行例如轉移、開包、研磨、復溶等操作中引起嚴重的處理困難，而且還對這些操作的結果產生重大影響。
已經提出了多個解決方案以便克服這些困難:
-將抗結塊劑添加到該雙脫水己糖醇組合物中，
-制備一種特定外包裝材料，以便防止該組合物吸收水分，從而防止所述組合物結塊。
這樣，在這些多元醇的更通用領域中，專利JP N0.74 88 183披露了添加有機酸類的或縮醛類的酯類作為抗結塊劑。根據本專利，添加按重量計0.005%的丁基乙酸纖維素使新戊二醇有可能在0.23bar的壓力下，在其形成后30天不表現出結塊。
在專利FR N0.2 477 902中還已經描述了另一種防止多元醇結塊的方法。因此，已經提出了添加按重量計從0.005%到0.25%的叔胺類以防止多元醇結塊，該叔胺類包括至少兩種相同的有機取代基。
然而，雙脫水己糖醇組合物的特定領域中的專家通常不選擇添加抗結塊劑，具體原因是:
-將雜質引入所述組合物可能損壞它們的特性，從而影響它們的商業價值，
-調節限制阻礙了這樣的添加劑在一些申請中的使用。
對于用于包裝這些雙脫水己糖醇組合物的方法的應用，這第二個技術方案至今末給出完全令人滿意的結果。
在這些包裝方法中，專利申請書JP 2006-117649披露了一種用于包裝異山梨醇的膜式包裝材料的應用，旨在防止后者吸水、保持其在流體粉末的形式并且防止形成聚集物。該包裝膜被定義為一種基于塑料和鋁的多層膜。
本申請公司已經自行制備了一種基于用于包裝雙脫水己糖醇類的熱塑性聚合物的包裝。如專利申請書FR N0.2 919 587中所披露的，所述包裝旨在用于固體和液體雙脫水己糖醇組合物這二者。所涉及的固體形式可能是，例如冷卻的和固化的蒸餾物或可能是晶體，所有這些產品都可能特別地以粉末或薄片的形式提供。然而，就防止雙脫水己糖醇組合物在儲存時化學分解方面而言，所述包裝已經給出了良好的效果，但仍不可能長久地防止所述組合物結塊。
因此，本發明的目的是提供雙脫水己糖醇組合物，即使在長期堆放數百公斤產品后，其流動性仍可以保留。
本發明的另一個具體目的是還提供能夠易于流動、易于以體積計量并且使用后在空包裝內無殘留物或實質上無殘留物的雙脫水己糖醇組合物。
本發明的一個具體目的是提供形成很少或者不形成粉塵的組合物。
本發明的另一個目的是提供使用非常少量的抗結塊劑和有利地是完全不使用任何抗結塊劑的組合物。
本發明的另一個目的是提供具有極高含量的雙脫水己糖醇類，特別是異山梨醇的組合物，即這些組合物包括，以干基計，按重量計在90 %和100 %之間，優選地在95 %和100%之間并且仍更優選地在97%和100%之間的雙脫水己糖醇類。
本發明的另一個目的是提供雙脫水己糖醇組合物，這些組合物可以表現出較高的剩余含水量，例如按所述組合物的重量計大約從0.2%到0.5%，并且它表現出低的結塊傾向。
本發明的又一個目的是提供能夠被迅速溶解或熔化的雙脫水己糖醇組合物。
發明概沭
本發明的一個主題是雙脫水己糖醇顆粒，這些顆粒包括，以干基計，按重量計在90%和100%之間，優選地按重量計在95%和100%之間并且更優選地按重量計在97%和100%之間的所述雙脫水己糖醇顆粒的組合物。根據本發明的這些雙脫水己糖醇顆粒包括，以所述雙脫水己糖醇顆粒的組合物的干基計，少于按重量計2%，優選地少于按重量計0.5 %，還更優選地少于按重量計0.01%并且仍更優選地少于按重量計0.001%的抗結塊齊U。有利的是，根據本發明的這些顆粒沒有任何抗結塊劑，但不怎么發生結塊。
發明的另一個主題是一種用于制備所述雙脫水己糖醇顆粒的方法。
詳細說明
本發明的一個主題是雙脫水己糖醇顆粒，這些顆粒包括，按重量計在90%和100%之間，優選地按重量計在95%和100%之間并且更優選地按重量計(干/干)在97%和100%之間的所述雙脫水己糖醇顆粒的組合物。還更優選的是，根據本發明的這些顆粒表現出所述雙脫水己糖醇顆粒的組合物(干/干)的雙脫水己糖醇含量大于或等于按重量計98.5 %，優選地大于或等于按重量計99.5%。以所述雙脫水己糖醇顆粒的組合物的干基計，合計為按重量計100%的剩余物可以包括己糖醇類，單脫水己糖醇類，穩定劑(例如那些在專利EP I 446 373中所提及的)，抗結塊劑，以及不同的雜質和副產品(例如那些在專利EP I 287 000(部分
)中所提及的)，并且涉及用于生產該雙脫水己糖醇類的方法，特別涉及所述方法的脫水階段。
而且，根據本發明的這些顆粒不包括大量的抗結塊劑或不包括抗結塊劑，但不怎么發生結塊。
本發明的另一個主題是一種用于制備所述雙脫水己糖醇顆粒的方法。
在本專利申請書中，術語“顆粒”被理解為是指一種通過“造粒”獲得的緊湊的三維產品。于是，術語“顆粒”包括術語片、礫、粒、棒、珠和/或通過“造粒”獲得的任何其他形狀。所述顆粒可以表現出平的或圓化的以及凹的或凸的上和下面。所述顆粒可以無差異地是圓的、橢圓的、方的、矩形的、八邊形的、多邊形的，等一般的形狀。優選的是，根據本發明的這些顆粒是圓頂形的，也就是說，它具有一個平面和一個凸面，這二個面之間的邊或多或少地被軟化。
在在本專利申請書，術語“造粒”被理解為是指一種將滴下液滴的階段與冷卻所述液滴的階段結合的方法，因此，所述方法使得有可能生產具有穩定和均勻形狀的顆粒，這些顆粒基本上沒有具有細粒徑的微粒。在本專利申請書，術語“液滴”被理解為是指任何定義量的熔融產品。于是，根據本發明的這些顆粒是直接從熔融的雙脫水己糖醇類固化的，從而避免了與隨后的研磨或粉碎的階段或與相同類型的其他任何階段相關的能量和設備成本。
根據本發明的這些顆粒可以通過采用不同類型的造粒機獲得，如盤造粒機、帶造粒機等等。特別地，可以根據在專利申請書WO 2009/010673中所描述的造粒方法進行根據本發明的造粒。
造粒方法前，在一個供料槽將該雙脫水己糖醇組合物保持在熔融狀態。于是被稱為雙脫水己糖醇“熔體”。要做到這個，這一種或多種雙脫水己糖醇被有利地保持在大于或等于它/它們熔點的溫度下，特別地，對于異山梨醇，在大于或等于63°C ±2°C溫度下。該雙脫水己糖醇組合物可以由蒸餾一種粗反應混合物而產生，由熔化一種通過在熔融相或在水性或有機溶劑中結晶進行純化的產品而產生，或由將一種根據專利EP I 287 000進行純化的雙脫水己糖醇溶液濃縮至干燥而產生。
優選的是，經由一個受熱管道和一個恒量輸送泵將該熔體引入該造粒單元。該可調節泵使得有可能在所需的壓力下供料給該制粒機。
造粒方法的第一個階段由從一種熔體生產雙脫水己糖醇液滴組成。根據本發明的一個優選的形式，該熔體到達一個給料/計量單元，在這個給料/計量單元中，它被轉化成顆粒，由選定的孔或噴嘴的直徑和數量確定這些顆粒的粒徑和數量。它被注入一個或多個液滴發生器，例如借助過壓，將連續產品流轉化成預定直徑的均勻液滴。
生產雙脫水己糖醇液滴的階段后是一個冷卻所述液滴的階段。可以通過本領域的普通技術人員熟知的任何類型的方法進行這個冷卻階段，例如通過浸入一種冷卻劑(驟冷、冷空氣、等)或通過將液滴滴到由一種冷卻液冷卻的一個移動金屬表面上。擇優的是，通過將液滴滴到包括由循環水路冷卻 的移動金屬帶的一個冷卻帶上或通過將液滴滴到由冷卻液冷卻的一個水平板上進行這個冷卻階段。對這些液滴必需進行冷卻，使得所述液滴要必需到低于這一種或多種雙脫水己糖醇熔點的溫度，特別是對于異甘露醇低于63°C ±2°C，從而最終穩定所述顆粒的形狀。
在計量熔體的液滴期間，給料/計量單元和用于冷卻這些冷卻盤的系統同步，提供這些顆粒的成形。此外，該裝置可以安裝有一個閉式循環冷卻系統，以便防止該產品受到水蒸汽或冷卻液的任何污染，同樣也防止冷卻液受到任何污染。
根據本發明的一個優選形式,該造粒機可以是由Sandvik出售的Rotoform 造粒機。這樣的造粒機包括一個受熱的、靜止的圓筒體(定子)，該圓筒體包括一個縱向給料槽并且在其周圍可見一個旋轉多孔管。當該管的一系列孔在該定子的槽下經過，少量的產品被釋放并且以液滴的形式滴到鋼帶上，在鋼帶上它們被冷卻并且固化。該造粒機的圓周速度與該鋼帶的前進速率同步。
在造粒方法前，用任何方式制備該雙脫水己糖醇組合物，例如根據專利EP I 287000中所描述的方法；它可以經歷不同的純化、濃縮、結晶等過程，這些過程是本領域的普通技術人員熟知的。特別地，這些雙脫水己糖醇可以經歷至少一次用活性碳處理和/或至少一次離子交換法。此外，根據專利EP I 446 373的教授內容，可以提前對這些雙脫水己糖醇進行穩定。
根據本發明的這些雙脫水己糖醇顆粒包括，以干基計，按重量計在90%和100%之間，優選地按重量計在95%和100%之間并且更優選地按重量計在97%和100%之間的所述脫水己糖醇顆粒的組合物。
根據本發明的所述顆粒另外還包括，以所述雙脫水己糖醇顆粒的組合物的干基計，小于按重量計2%，優選地小于按重量計0.5 %，仍更優選地小于按重量計0.01%并且仍更優選地小于按重量計0.001%的抗結塊劑。
此外，根據本發明的這些顆粒的特征在于它們的松密度和它們的振實密度，并且還在于它們的振實度，使用Stampf Volumeter STAV 2003裝置,根據以下描述的測試A計算這些值。
在這些條件下，根據本發明的這此顆粒有利的是表現出:
-在0.80和1.00g/ml之間，優選地在0.81和0.85g/ml之間并且仍更優選地在0.82和0.84g/ml之間的松密度，
-在0.81和1.00g/ml之間，優選地在0.82和0.86g/ml之間并且仍更優選地在0.83和0.85g/ml之間的振實密度，以及
-至多等于2%，優選地在0.5%和2%之間并且仍更優選地在0.8%和1.6%之間的振實度。
根據測試A,使用 Stampf Volumeter STAV 2003 裝置，按照所述 Stampf Volumeter的使用說明中推薦的方法，確定根據本發明的這此顆粒的振實密度和松密度，以及振實度值。因此，測試A在于將適量產品引入一個直徑為35mm、高度為335mm的量筒，這樣使得它填充的體積為250ml。無論測試什么產品，該產品被引入所述量筒以便始終填充一個和相同的250ml體積(振實前的體積)。產品的體積(振實后的體積)基本上是在給定從上到下振擊1250次后測量的(下 落3mm+/-0.2mm)。
因此，該Stampf Volumeter STAV 2003裝置使得在標準化的和可再現的條件下有可能通過計算松密度、振實密度對產品的振實性能進行測量，并且從這些數據中，根據下面的公式計算振實度值:
松密度=引入該量筒的產品的重量(g)/250(ml)
振實密度=引入該量筒的產品的重量(g)/X(ml)
其中X =振實后被該產品占用的體積(ml)
振實度(％) = [(振實密度松密度)/松密度]X 100
振實密度=給定從上到下振擊1250次(下落3.0mm+/-0.2mm)進行一次振實后的振實密度。
根據本發明的這些雙脫水己糖醇顆粒的特征還可以在于根據以下描述的測試B評價它們的壓縮率。
壓縮測試B在于將某一重量的產品(以克來量化)引入一個內徑為4.8cm、高度為8cm的中空黃銅圓筒，該中空黃銅圓筒放置在一個直徑為95mm的結晶皿中。一個重1.3kg的活塞，嚴格配合該中空黃銅圓筒，被放下位于所述圓筒內存在的產品上。不管檢測什么產品，該圓筒始終包括基本上相同體積的產品(該圓筒的填充高度基本上相同，設為5.9cm±0.2cm)。在引入該圓筒的產品上將活塞放置到位后立刻測量引入該圓筒的整個產品的精確高度(壓縮前的高度)。隨后將活塞/產品/圓筒/結晶皿組件放入一個鋁袋(22cm X 41cm)(由Aldrich公司出售的Z 183407袋)。立即通過使用一個脈沖熱封機(SZ380型，由Joisten & Kettenbaum GmbH & Co公司出售，貝爾吉施-格拉德巴赫(BergischGladbach)， 德國)密封將該袋關閉以便確保相對于外部大氣的密封性。這樣，這些樣品在一個恒溫控制在20°C亦或40°C的溫度下、通通風的烘箱中放置I周。在這一周間段后，打開該袋并且測量引入該圓筒的整個產品的精確高度(壓縮后的高度)。根據以下公式計算該產品的壓縮率:
Dff =引入該圓筒的產品的重量(g)/[Ox d2x h前)/4]
其中Dff =壓縮前的密度(g/cm3), d =該圓筒的內徑(cm) = 4.8cm, h前=壓縮前該圓筒內產品的高度(cm), = pi
Djg =引入該量筒的產品的重量(g)/[Ox d2x h后)/4]
其中D后=壓縮后的密度(g/cm3), d =該圓筒的內徑(cm) = 4.8cm, h后=壓縮后該圓筒內產品的高度(cm)
壓縮率)= [(D后-D前VDl^x 100
根據本發明這些顆粒有利的是，在20°C下進行評價，表現出的壓縮率小于5%，優選地小于3%并且仍更優選地小于2%。而且，所述顆粒有利的是，在40°C下進行評價，表現出的壓縮率小于5%，優選地小于4.5%。
根據本發明這些顆粒的特征還可以在于它們低的結塊傾向。特別地，使用以下描述的測試C對結塊傾向進行評價。
結塊測試C，其與專利申請書EP I 787 993 Al的第一個權利要求中所描述的相似，在于將70g的產品引入一個高度為12cm、內徑為6cm的玻璃燒瓶中。于是所述燒瓶被充滿，密封關閉并且在一個通風的烘箱中放置2或4周，其內部溫度設定為20°C或40°C。2或4周后，從烘箱中取出該燒瓶，打開并且然后沿水平軸線倒置90°，接著180°。根據產品的流動形式對其進行打分:
-如果當燒瓶放置成90°時產品立即完全流動，那么其評分為O;
-如果當燒瓶放置成180°時產品在I分鐘的最大時間段內完全流動，那么其評分為I ;
-如果產品符合以下條件，那么其評分為2
ο不流動，即使已經將燒瓶放置180超過I分鐘后也不流動，但是
ο在已經下降300g的重量后，從IOcm的高度流到放置成180的燒瓶的基部；
-如果產品不流動，即使已經將燒瓶放置成180超過I分鐘后并且已經下降300g的重量后，沒有從IOcm的高度流到放置成180的燒瓶的基部，那么其評分為3。
根據本發明的這些顆粒有利的是表現出在20°C下進行2或4周的結塊測試C中評分為1，并且在40°C下進行2或4周的結塊測試C中評分為I或2。
根據本發明的這些顆粒還可以表現出的優點是在儲存過程中化學性質穩定。根據本發明，根據測試D,通過pHmetry (確定pH的穩定性)對化學穩定性進行評估。
穩定性測試D在于，在第一個步驟中，對溶解在滲透水中的，在以干物質重量計40 %的產品樣品的pH進行評價。隨后，將50g的相同產品的另一個樣品弓I入一個玻璃燒瓶，然后密封關閉所述玻璃燒瓶并且放置在一個恒溫控制在50°C溫度下、通風的烘箱中。將若干裝滿相同產品的燒瓶放在該烘箱中。預定時段后，從這些燒瓶中取出所有產品樣品并且將以干物質重量計40%的樣品溶解在滲透水中。在一個裝配有Mettler Toledo牌的復合Ag/AgCl絲狀電極的Radiometer Analytical PHM 220牌的pH計上進行pH測量,提前使用pH 7和4的緩沖溶液進行校準。
根據測試D進行評估，在一個玻璃燒瓶中儲存6個月后，該玻璃燒瓶被放置在一個恒溫控制在50°C溫度下、通風的烘箱中，根據本發明的這些顆粒有利地表現出的pH大于或等于7，優選地在7.0和8.5之間。這個大于或等于7的pH表明沒有產生酸度(同義于該雙脫水己糖醇類的分解伴有甲酸形成)，并且表明根據本發明的這些雙脫水己糖醇顆粒的優異穩定性。
根據本發明的這些顆粒還表現出優點是迅速溶解，它們的溶解時間與那些迄今已知的其他成形產物相同。因此，根據本發明的這些顆粒的特征可以在于，在水中的溶解時間小于或等于:
-12分鐘，優選地10分鐘，當所述顆粒在20°C下溶解時，溶液中最終干物質為50%，并且
-6分鐘，優選地5分鐘，當所述顆粒在40°C下溶解時，溶液中最終干物質為50%。
根據本發明，根據測試E評價溶出度。所述溶出度測試E在于將100的產品的測試部分引入一個250ml的燒杯，該燒杯包含IOOml預熱到20°C ±2°C或到40°C ±2°C的蒸餾水。使用一個磁棒(參考號ECN 442-4510/VWR)對該產品/蒸餾水組合進行攪拌。然后，確定將該測試部分引入該燒杯中與該測試部分完全溶解在水中之間的時間。該實驗對每個樣品進行3次。根據本發明，該樣品的溶解時間對應于三次實驗結果的平均值。
根據本發明的這些雙脫水己糖醇顆粒還表現出的優點是能夠迅速熔化，它們的熔化時間與那些迄今已知的其他成形產物的那些處于相同的數量級。因此，根據本發明的這些顆粒的特征可以在于當所述顆粒被加熱到80°C時，熔化時間小于25分鐘，優選地是22分鐘。
根據本發明，根據測試F評價熔化時間。所述熔化測試F存在于將100g的產品的測試部分引入一個250ml燒杯中，該燒杯被提前加熱到80°C ±2°C。使用一個磁棒(參考號ECN 442-4510/VWR)對該測試部分進行攪拌。然后，確定將該測試部分引入該燒杯中與該測試部分完全熔化之間的時間。該實驗對每個樣品進行3次。根據本發明，該樣品的熔化時間對應于三次實驗結果的平均值。
根據本發明的這些顆粒有利的是其特征還在于至少按重量計90%，優選地按重量計95%并且仍更優選地按重量計94%的這些顆粒表現出篩上粒徑大于或等于2000 μ m，優選地是在2000 μ m和20000 μ m之間。根據本發明，根據以下描述的測試G評價這些顆粒的篩上粒徑。
使用Retsch公司出售的VS 1000實驗篩選器，根據所述篩選器的使用說明中推薦的方法進行所述測試G。根據測試G，所述篩選器裝配有一個包括7個直徑為20cm篩子的篩選塔，它們的篩孔大小分另是20000 μ m、5000 μ m、2000 μ m、1400 μ m、1000 μ m、500 μ m和355 μ m(這些篩子從上到下，從最寬篩孔大小到最窄篩孔大小放置)。簡言之，測試G在于將200g的產品的測試部分引 入該篩選塔的頂部并且啟動該篩子，以連續的方式、50%的振幅工作10分鐘。篩選10分鐘后，停止該篩子并且通過稱重測量量化在每個篩子上的產品的量。
通過卡爾費歇爾法(Karl Fischer method)評價,根據本發明的這些顆粒優選的是所表現出的雙脫水己糖醇組合物的所述顆粒的含水量小于按重量計1%，優選地小于按重量計0.5%并且仍更優選地小于按重量計0.3%。
根據本發明的或能夠通過根據本發明的方法獲得的這些顆粒使得有可能生產適于如保健品、醫藥品、化妝品、化學、建筑材料、紙/板或聚合物等多樣化領域的特定組合物。因此，本發明另外還涉及根據本發明的或能夠通過根據本發明的方法獲得的這些顆粒用于制造雙脫水己糖醇類的衍生物以及包括至少一種雙脫水己糖醇的聚合物的衍生物或后者的一種衍生物。
借助以下實例將獲得本發明的甚至更好的理解，這些實例并不意味著限制并且僅報告了根據本發明的這些顆粒的有利的某些實施例和某些特性。
SM
在以下實例2至6中:
-術語“顆粒V1、V2和V3”被理解為是指根據本發明的異甘露醇顆粒，這些顆粒具有2mm的厚度,其最大長度(直徑)分別是4mm、5mm和7mm,是根據實例I中詳細描述的造粒方法獲得的；
-術語“薄片”被理解為是指異甘露醇薄片，這些薄片是通過在一個冷卻的旋轉圓筒上結晶，通過滴入一個包含熔融異甘露醇的桶中進行給料而獲得；
-術語“塊狀晶體”被理解為是指異甘露醇晶體，這些晶體是通過從一種醇型溶劑結晶，隨后過濾并且在所述獲得的晶體的一個過濾干燥器中真空干燥而獲得；
-術語“355-1400晶體”被理解為是指從上述“塊狀晶體”產生的355-1400μ m粒徑部分生成的晶體。使用Retsch公司出售的VS 1000實驗室篩選器，按照所述篩選器的使用說明中推薦的方法生產該粒徑部分。為了生產該部分，所述篩選器裝配有一個篩選塔，該篩選塔包括2個直徑為20cm的篩子，這些篩子的篩孔大小分別是355 μ m和1400 μ m(這些篩子從上到下，從最寬篩孔大小到最窄篩孔大小放置)。
實例1:制備根據本發明的異甘露醇顆粒
將純度為99.8%并且包括0.2%的水分的薄片形式的異甘露醇引入一個加熱的和攪拌下的圓柱形容器。當該產品已經完全熔化，將其保持在65°C ±2°C溫度下并且使用Sandvik公司出售的Rotoform 3000造粒機進行造粒。
工作參數:
-給料溫度:65°C ± 2 °C
-皮帶速度:9.5m/min
-Rotoform. 的速度:llm/min
-皮帶寬度:600mm
-冷皮帶長度:7.5m
-皮帶的總長度IOm
-用于皮帶的冷卻水:經過過濾的20°C脫碳水，具有5m3/h的流速
-顆粒生產速率:360kg/h
對該給料管的孔徑進行選擇以使得有可能獲得具有不同直徑的顆粒。
通過應用上述工作參數和具有適當孔徑的給料管獲得以下顆粒:
-顆粒Vl:直徑4mm并且厚度2mm
-顆粒V2:直徑5mm并且厚度2mm
-顆粒V3:直徑7mm并且厚度2mm
同樣，進行與上述相同的操作，將純度為97%、薄片形式的異甘露醇作為起始材料。這樣，通過應用上述工作參數和具有適當孔徑的給料管獲得以下顆粒:
-顆粒V4:直徑4mm并且厚度2mm
-顆粒V5:直徑5mm并且厚度2mm
-顆粒V6:直徑7mm并且厚度2mm
實例2:比較振實和壓縮測試期間，根據本發明的異甘露醇組合物的性狀與薄片或晶體形式的異甘露醇組合物的性狀
2.1振實測驗
根據測試A評價不同的異甘露醇成形產物的松密度、振實密度以及振實度。特別地，對根據本發明的具有不同直徑的異甘露醇顆粒(V1、V2和V3)，異甘露醇薄片以及異甘露醇晶體(塊狀晶體或生 成自355-1400 μ m部分的晶體)進行這些參數的比較。
評價結果顯示在表I中。
表1:對不同的異甘露醇成形產物進行振實測試的結果
權利要求
1.高流動性和不結塊的雙脫水己糖醇顆粒，包括，以干基計，按重量計在90%和100%之間，優選地按重量計在95%和100%之間，并且更優選地按重量計在97%和100%之間的雙脫水己糖醇類。
2.如權利要求1所述的雙脫水己糖醇顆粒，包括，以干基計，少于按重量計2%，優選地少于按重量計0.5%并且仍更優選地少于按重量計0.01%的抗結塊劑。
3.如權利要求1或2所述的雙脫水己糖醇顆粒，其特征在于所述雙脫水己糖醇類是選自異脫水山梨糖醇、異甘露醇、異艾杜醇以及這些產品中的至少兩種的混合物。
4.如權利要求1至3中任一項所述的雙脫水己糖醇顆粒，其特征在于它們表現出: -在0.80和1.00g/ml之間，優選地在0.81和0.85g/ml之間并且仍更優選地在0.82和0.84g/ml之間的松密度， -根據測試A所評估的，在0.81和1.00g/ml之間，優選地在0.82和0.86g/ml之間并且仍更優選地在0.83和0.85g/ml之間的振實密度。
5.如權利要求1至4中任一項所述的雙脫水己糖醇顆粒，其特征在于根據測試A所評價的，它們表現出至少等于2%，優選地在0.5%和2%之間并且仍更優選地在0.8%和1.6%之間的振實度。
6.如權利要求1至5中任一項所述的雙脫水己糖醇顆粒，其特征在于根據在20°C下進行的測試B所評價的，它們表現出少于5 %，優選地少于3 %并且還仍優選地少于2 %的壓縮率。
7.如權利要求1至6中任一項所述的雙脫水己糖醇顆粒，其特征在于它們表現出在20°C下進行2或4周的結塊測試C中，評分為I并且在40°C下進行2或4周的結塊測試C中，評分為I或2。
8.如權利要求1至7中任一項所述的雙脫水己糖醇顆粒，其特征在于在一個恒溫控制在50°C溫度下、通風的烘箱中儲存6個月后，它們表現出大于或等于7的pH值。
9.如權利要求1至8中任一項所述的雙脫水己糖醇顆粒，其特征在于至少按重量計90 %，優選地按重量計95 %并且仍更優選地按重量計94 %的這些顆粒表現出大于或等于2000 μ m的篩上粒徑。
10.如權利要求1至9中任一項所述的雙脫水己糖醇顆粒，其特征在于它們表現出小于按重量計I %，優選地小于按重量計0.5%并且還更優選地小于按重量計0.3%的含水量。
11.如權利要求1至10中任一項所述的雙脫水己糖醇顆粒，其特征在于它們表現出一個平面以及一個凸面。
12.—種用于制備如權利要求1至11中任一項所述的雙脫水己糖醇顆粒的方法，其特征在于它包括以下階段: -生產一種雙脫水己糖醇熔體的液滴；然后 -冷卻所述液滴。
13.如權利要求12所述的制備雙脫水己糖醇顆粒的方法，其特征在于借助過壓將該熔體注入一個或多個 液滴發生器中以進行生產液滴的階段。
14.如權利要求12或13所述的制備雙脫水己糖醇顆粒的方法，其特征在于通過將這些液滴驟冷或通過將這些液滴滴到由一種冷卻液冷卻的一個移動金屬表面上以進行冷卻液滴的階段。
15.如權利要求1至11中任一項所述的雙脫水己糖醇顆粒或通過如權利要求12至14中任一項所述的方法獲得的雙脫水己糖醇顆粒用于制造雙脫水己糖醇的衍生物以及包括至少一種雙脫水己糖醇的聚合物或后者的一種衍生物。
全文摘要
本發明涉及雙脫水己糖醇顆粒，即使長期儲存后仍保留其流動性。根據本發明的所述顆粒包括在干重基礎上，按重量計90％和100％之間的、優選95％和100％之間的、并且更優先97％和100％之間的雙脫水己糖醇，并且具有不發生結塊的特質。本發明的主題還是用于制備所述雙脫水己糖醇顆粒的方法。
文檔編號C07D493/04GK103154001SQ201180047566
公開日2013年6月12日 申請日期2011年9月30日 優先權日2010年9月30日
發明者M·伊貝爾, J·圣波爾, H·維亞爾 申請人:羅蓋特公司