苯基喹唑啉衍生物的制作方法

專利名稱：苯基喹唑啉衍生物的制作方法
苯基喹唑啉衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明基于找到具有有價值的性質(zhì)的新型化合物，特別是可用于制備藥劑的化合物的目的。本發(fā)明涉及其中HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整起作用的化合物，還涉及包含這些化合物的藥物組合物和該化合物用于治療在其中HSP90起作用的疾病的用途。通過分子伴侶確保細胞中的蛋白質(zhì)的正確折疊和構(gòu)象，這對調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成與降解之間的平衡是至關(guān)重要的。伴侶蛋白對細胞的許多中樞功能，例如細胞增殖和凋亡的調(diào)節(jié)是重要的(Jolly 和 Morimoto, 2000 ;Smith 等人，1998 ;Smith, 2001)。熱休克蛋白(HSPs)
組織的細胞對外部應激，例如熱、缺氧、氧化應激或有毒物質(zhì)，如重金屬或醇產(chǎn)生反應，以活化以術(shù)語“熱休克蛋白”(HSPs)已知的許多伴侶蛋白。HSPs的活化保護細胞免受通過這樣的應激因素引發(fā)的傷害，加速生理狀態(tài)的恢復和造成細胞的耐應激狀態(tài)。除這種最初發(fā)現(xiàn)的受HSPs促進的在外部應激下的保護機制外，還描述了隨時間推移對于在正常無應激條件下的各HSPs而言更重要的伴侶功能。因此，不同的HSPs調(diào)節(jié)例如細胞的許多在生物上重要的蛋白質(zhì)的正確折疊、細胞內(nèi)定位和功能和受調(diào)節(jié)的降解。HSPs形成具有獨立的基因產(chǎn)品的基因家族，在不同細胞中其細胞表達、功能和定位各不相同?；谒鼈兊姆肿恿吭谠摷易鍍?nèi)進行命名和分類，例如HSP27、HSP70和HSP90。

一些人類疾病以不正確的蛋白質(zhì)折疊為基礎(chǔ)(參見綜述文章，例如Tytell等人，2001 ;Smith等人，1998)。涉及伴侶蛋白依賴性蛋白質(zhì)折疊機制的療法的發(fā)展因此可在這樣的情況中有用。例如，在阿爾茨海默氏癥、朊病毒病或亨廷頓氏綜合征的情況中，不正確折疊的蛋白質(zhì)導致蛋白質(zhì)聚集并伴隨著神經(jīng)退行性進展。由于不正確的蛋白質(zhì)折疊也會產(chǎn)生野生型功能的損失，其會導致錯誤調(diào)節(jié)的分子和生理功能的后果。HSPs在腫瘤疾病中也被賦予了極大的重要性。例如有跡象表明某些HSPs的表達與腫瘤的進展階段相關(guān)聯(lián)(Martin等人，2000 ；Conroy等人，1996 ；Kawanishi等人，1999 ;Jameel 等人，1992 ;Hoang 等人，2000 ;Lebeau 等人，1991)。HSP90在細胞中的許多中央致癌信號通路中發(fā)揮作用且具有癌抑制活性的某些天然產(chǎn)物靶向HSP90的事實引出這樣的概念，即抑制HSP90的功能在腫瘤疾病的治療中是有意義的。HSP90抑制劑，17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)——格爾德霉素的一種衍生物，是目前正進行的臨床試驗。HSP90
HSP90占總的細胞蛋白質(zhì)質(zhì)量的大約1_2%。其通常在細胞中是二聚物形式并與多種蛋白質(zhì)，所謂的輔伴侶分子締合(參見例如Pratt，1997)。HSP90對細胞活力而言是必不可少的(Young等人，2001)并通過與許多其天然折疊已被外部應激,例如熱沖擊改變的蛋白質(zhì)的相互作用而在對細胞應激的應答中起到關(guān)鍵作用，以恢復原始折疊或防止蛋白質(zhì)聚集(Smith 等人,1998)。還有跡象表明，HSP90可能通過校正由突變造成的不正確的蛋白質(zhì)折疊(Rutherford和Lindquist, 1998)作為緩沖對防止突變的影響具有意義。此外，HSP90也具有調(diào)節(jié)意義。在生理學條件下，HSP90與其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的同系物GRP94 一起在細胞平衡中起作用，以確保構(gòu)象穩(wěn)定性和各種“客戶(client)”關(guān)鍵蛋白的成熟。這些可以分成三類:類固醇激素的受體、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-U⑶K4和LCK)和一系列各種蛋白，例如突變的p53或端粒酶hTERT的催化亞單位。這些蛋白質(zhì)各自在細胞的生理學和生物化學過程的調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。保存的人體的HSP90家族由四種基因構(gòu)成:胞質(zhì)HSP90 α、可誘導HSP90 β同種型(Hickey等人，1989)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的GRP94 (Argon等人，1999)和線粒體基質(zhì)中的HSP75/TRAPKFelts等人，2000)。估計該家族的所有成員都具有類似的作用方式，但根據(jù)它們在細胞中的定位，結(jié)合到不同的“客戶”蛋白(“client” Proteine)上。例如，ERBB2是GRP94的特定客戶蛋白(Argon等人，1999)，而腫瘤壞死因子的I型受體(TNFRl)或視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(Rb)已被證實是TRAPl的客戶(clients)(Song等人，1995 ;Chen等人，1996)。HSP90參與與大量客戶蛋白與調(diào)節(jié)蛋白的一系列復雜的相互作用(Smith,2001)。盡管尚未弄清精確的分子細節(jié)，但近年來借助X-射線結(jié)晶學的生物化學實驗和研究已能越來越多地破譯HSP90的伴侶功能的細節(jié)(Prodromou等人，1997 ;Stebbins等人，1997)。相應地，HSP90是ATP依賴性的分子伴侶(Prodromou等人，1997)，其中二聚化對ATP水解而言是重要的。ATP的結(jié)合導致形成環(huán)形二聚物結(jié)構(gòu)，其中兩個N-末端結(jié)構(gòu)域相互密切接觸并充當構(gòu)象中的“開關(guān)”(switch) (Prodromou和Pearl, 2000)。已知的HSP90抑制劑
已發(fā)現(xiàn)的第一類HSP90抑制劑是苯醌安沙霉素類，存在化合物除莠霉素A和格爾德霉素。最初，用它們檢測出通過用v-Src致癌基因轉(zhuǎn)化誘發(fā)的成纖維細胞中的惡性表型的逆轉(zhuǎn)(Uehara 等人，1985)。隨后，在體外(Schulte等人，1998)和在動物模型體內(nèi)(Supko等人，1995)證實了強的抗腫瘤活性。在親和基質(zhì)上的免疫沉淀和研究隨后表明，格爾德霉素的主要作用機理涉及結(jié)合到 HSP90 上(Whitesell 等人，1994 ;Schulte 和 Neckers, 1998)。此外，通過 X-射線結(jié)晶學研究表明，格爾德霉素競爭ATP結(jié)合位點并抑制HSP90的固有ATPase活性(Prodromou等人，1997 ;Panaretou等人，1998)。由此防止形成以其性質(zhì)充當“客戶”蛋白的伴侶蛋白的多聚HSP90復合物。因此，通過泛素-蛋白酶體途徑降解“客戶”蛋白。格爾德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)在HSP90的抑制、“客戶”蛋白的降解以及細胞培養(yǎng)物中和異種移植腫瘤模型中的抗腫瘤活性中表現(xiàn)出不變的性質(zhì)(Schulte等人，1998 ;Kelland等人，1999)，但具有明顯低于格爾德霉素的肝細胞毒性(Page等人1997)。17AAG目前正經(jīng)受I/II期臨床試驗。根赤殼菌素(Radicicol),—種大環(huán)抗生素，同樣表現(xiàn)出ν-Src和v_Ha_Ras-誘發(fā)的成纖維細胞的惡性表型的逆轉(zhuǎn)(Kwon等人1992 ；Zhao等人，1995)。根赤殼菌素降解大量信號蛋白作為HSP90抑制的結(jié)果(Schulte等人，1998)。X-射線結(jié)晶學研究表明，根赤殼菌素同樣結(jié)合在HSP90的N-末端結(jié)構(gòu)域上并抑制固有的ATPase活性(Roe等人，1998)。
香豆素類型的抗生素以已知方式結(jié)合到細菌中的HSP90同系物DNA回旋酶的ATP結(jié)合位點上。該香豆素，新生霉素結(jié)合到HSP90的羧基末端上，即結(jié)合到HSP90中與苯醌-安沙霉素和根赤殼菌素的結(jié)合位點不同的另一位點上，后者結(jié)合到HSP90的N-末端上(Marcu 等人，2000b)。通過新生霉素抑制HSP90導致大量HSP90依賴性信號蛋白的降解(Marcu等人，2000a)。使用ITO，衍生自嘌呤的HSP90抑制劑可以證實信號蛋白，例如ERBB2的降解。ITO在乳腺癌細胞系中造成細胞周期-停滯和分化(Chiosis等人，2001)。作為治療靶的HSP90
由于HSP90參與在腫瘤表型中具有決定性意義的大量信號通路的調(diào)節(jié)并發(fā)現(xiàn)某些天然產(chǎn)物通過抑制HSP90的活性而發(fā)揮它們的生物效應，目前正作為用于開發(fā)腫瘤治療劑的新型靶測試HSP90 (Neckers等人，1999)。格爾德霉素、17AAG和根赤殼菌素的主要作用機理包括抑制ATP結(jié)合到蛋白質(zhì)N-末端的ATP結(jié)合位點上并由此抑制HSP90的固有ATPase活性(參見例如Prodromou等人，1997 ；Stebbins 等人，1997 ；Panaretou 等人，1998)。HSP90 的 ATPase 活性的抑制防止輔伴侶分子的募集并有利于形成HSP90雜合物，這導致“客戶”蛋白經(jīng)由泛素-蛋白酶體途徑降解(參見例如Neckers等人，1999 ；Kelland等人，1999)。用HSP90抑制劑治療腫瘤細胞造成對細胞增殖、細胞周期調(diào)節(jié)和凋亡之類的過程具有根本意義的重要蛋白質(zhì)的選擇性降解。這些過程在腫瘤中常常失調(diào)(參見例如Hostein等人，2001)。開發(fā)HSP90抑制劑的一個有吸引力的理由在于，通過同時降解與轉(zhuǎn)化的表型相關(guān)的多種蛋白質(zhì)，可以實現(xiàn)強的腫瘤治療效果。

具體而言，本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制HSP90的化合物，涉及包含這些化合物的組合物及其用于治療HSP90誘發(fā)的疾病，如腫瘤病、病毒性疾病，例如乙型肝炎(Waxman, 2002);移植物中的免疫抑制(Bi jlmakers，2000 和 Yorgin，2000);炎癥誘發(fā)疾病(Bucci，2000)，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、紅斑狼瘡、牛皮癬和炎性腸病；囊性纖維化(Fuller，2000);與血管生成相關(guān)的疾病(Hur，2002和Kurebayashi, 2001)，例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成；傳染??；自身免疫性疾?。蝗毖?；神經(jīng)再生促進(Rosen等人，WO 02/09696 ；Degranco等人、WO 99/51223 ；Gold, US 6,210,974 BI);纖維發(fā)生疾病，例如硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化(Strehlow，WO 02/02123)的方法。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物用于保護正常細胞免受化療造成的毒性的用途，和在以不正確的蛋白質(zhì)折疊或聚集作為主要致病因素的疾病，例如羊搔癢癥、克雅氏病、亨廷頓氏病或阿爾茨海默氏癥中的用途(Sittler，Hum.Mol.Genet., 10, 1307，2001 ；Tratzelt 等人，Proc.Nat.Acad.Sc1., 92, 2944, 1995 ；ffinklhofer 等人，J.Biol.Chem., 276，45160，2001)。WO 01/72779中描述了嘌呤化合物及其用于治療GRP94(HSP90的同系物或種內(nèi)同源基因)誘發(fā)的疾病，如腫瘤病的用途，其中癌組織包括選自下述的肉瘤或癌:纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆斯氏瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病。此外，WO 01/72779中公開了那里提及的化合物用于治療病毒性疾病的用途，其中病毒病原體選自甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、流行性感冒、水痘、腺病毒、I型單純皰疹(HSV-1)、II型單純皰疹(HSV-1I)、牛瘟、鼻病毒、艾柯病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細胞病毒、Echinovirus、蟲媒病毒、Huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、I型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)和II型人類免疫缺陷病毒(HIV-1I)。WO 01/72779還描述了那里提及的化合物用于GRP94調(diào)制的用途，其中調(diào)制的GRP94生物活性造成個體中的免疫反應、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運、從低氧/缺氧應激復原、從營養(yǎng)不良復原、從熱應激復原或其組合，和/或其中該紊亂是一種類型的癌癥、傳染病，伴隨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被擾亂的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運而出現(xiàn)的紊亂、一種伴隨缺血/再灌注而出現(xiàn)的紊亂，或其組合，其中伴隨缺血/再灌注而出現(xiàn)的紊亂是下述情況的后果:心臟驟停、心搏停止和遲發(fā)性室性心律失常、心臟手·術(shù)、心肺分流術(shù)手術(shù)、器官移植、脊髓損傷、頭部創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性卒中、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默氏癥、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應激的后果。最后，在WO 01/72779中描述了有效量的GRP94蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)劑用于制備改變對個體中的組織位置中的缺血狀態(tài)的后繼細胞反應的藥劑的用途，通過用該GRP94蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)劑治療組織位置的細胞，以此如此提高細胞中的GRP94活性，以至于改變對缺血狀態(tài)的后繼細胞的反應，其中所述后繼缺血狀況優(yōu)選是下述情況的后果:心臟驟停、心搏停止和遲發(fā)性室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺分流術(shù)手術(shù)、器官移植、脊髓損傷、頭部創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性卒中、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默氏癥、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應激，或其中所述組織位置是用于移植的供體組織。A.Kamal 等人在 Trends in Molecular Medicine,卷 10 第 6 期，六月 2004 中描述了 HSP90活化的治療和診斷用途，尤其用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病。因此，識別特異性抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制HSP90的小化合物是合意的并且是本發(fā)明的目標。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常有價值的藥理性質(zhì)，同時耐受良好。它們特別表現(xiàn)出HSP90抑制性質(zhì)。本發(fā)明因此涉及作為在所述疾病的治療和/或預防中的藥劑和/或藥劑活性成分的根據(jù)本發(fā)明的化合物和根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備用于所述疾病的治療和/或預防的藥物的用途，以及所述疾病的治療方法，包括向需要這種給藥的患者給予一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物。宿主或患者可能屬于任何哺乳動物物種，例如靈長類動物，特別是人類；嚙齒動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔子；馬、牛、狗、貓等。動物模型對實驗研究有意義，其中它們?yōu)槿祟惣膊〉闹委熖峁┠Ｐ汀，F(xiàn)有技術(shù)在EP 2 164 833中和WO 2010/066324中描述了作為HSP90抑制劑的其它喹唑啉
衍生物。WO 00/53169中描述了使用香豆素或香豆素衍生物的HSP90抑制。WO 03/041643 A2中公開了抑制HSP90的玉米赤霉醇衍生物。從WO 06/010595和WO 02/083648中獲知抑制HSP90的吲唑衍生物。其它文獻:
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本發(fā)明涉及式1的化合物及其可藥用的鹽和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其可藥用的鹽和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物，其中 R2 > R3各自彼此獨立地表示H、Hal或0Α’ ’。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物，其中 R4、R5、R6各自彼此獨立地表示H或Α。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項或多項的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物，其中 X 表示 OR4、O (CO) R4、O (CO) OR4、O (CO) NR4R5、ONR4R5、OP (=0) (OH) 2、OP (=0) (0Α，’)2、NR4OR5、NR4R5, NR4 (CO) R5、NR4 (CO) NR5、NR4 (CO) OR5、1-A-哌嗪-4-基-C00、 喊唆_1_基、卩比略燒_1_基、哌嗪_1_基、[I, 2]氧氣雜環(huán)己燒-2-基、[I, 2, 5]氧二氣雜環(huán)己烷-2-基、[1，3]氧氮雜環(huán)己烷-3-基、六氫嘧啶基或嗎啉基，其各自未被取代或被Hal、A、(CH2) n0H、(CH2) n0A、(CH2) nNH2、(CH2) nC00H、(CH2) nC00A、NHCOA, NA’ COA、CONH2、CONHA,CONAA'和/或=0單-、二-或三取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的一項或多項的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物，其中 A、A’各自彼此獨立地表示具有1-16個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-6個不相鄰的CH2基團可以被O、NH、NMe、NEt、NHC0、C0NH、NHC00, NA’ C00替代和/或CH基團可以被N替代，和/或，1-7個H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代， 或具有3-8個C原子的環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的一項或多項的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物，其中R1 表示 H、Hal 或 Α’ ’， R2 > R3各自彼此獨立地表示H、Hal或0Α’ ’， X 表示 OR4、O (CO) R4、O (CO) OR4、O (CO) NR4R5、ONR4R5、OP (=0) (OH) 2、OP (=0) (0Α，’)2、NR4OR5、NR4R5, NR4 (CO) R5、NR4 (CO) NR5、NR4 (CO) OR5、1-A-哌嗪-4-基-C00、 喊唆_1_基、卩比略燒_1 _基、哌嗪_1_基、[I, 2]氧氣雜環(huán)己燒-2-基、[I, 2, 5]氧二氣雜環(huán)己烷-2-基、[1，3]氧氮雜環(huán)己烷-3-基、六氫嘧啶基或嗎啉基，其各自未被取代或被Hal、A、(CH2) n0H、(CH2) n0A、(CH2) nNH2、(CH2) nC00H、(CH2) nC00A、NHCOA, NA’ COA、CONH2、CONHA,CONAA'和/或=0單-、二-或三取代，R4、R5各自彼此獨立地表示H或A， A、A’各自彼此獨立地表示具有1-16個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-6個不相鄰的CH2基團可以被O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO, NA’ COO替代和/或CH基團可以被N替代，和/或，1-7個H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代， 或具有3-8個C原子的環(huán)烷基， Α’ ’表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基， Hal 表示 F、CUr 或 I， η 表示 O、1、2、3 或 4。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物，其選自下述物質(zhì)
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的式I的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于， a)使式II的化合物
9.藥劑，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物和/或其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔助劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-10的式I的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物，其用于治療或預防腫瘤病、病毒性疾病，用于移植物中的免疫抑制、炎癥誘發(fā)疾病、囊性纖維化、與血管生成相關(guān)的疾病、傳染病、自身免疫病、缺血、纖維發(fā)生疾病、用于促進神經(jīng)再生，用于抑制癌、腫瘤細胞和腫瘤轉(zhuǎn)移酶的生長，用于保護正常細胞免受化療造成的毒性、用于治療以不正確的蛋白質(zhì)折疊或聚集作為主要致病因素的疾病。
11.藥劑，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物和/或其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物，和至少一種其它藥劑活性成分。
12.套裝(試劑盒)，其由下列的單獨包裝構(gòu)成 (a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物和/或其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比率的混合物， 和 (b)有效量的其它藥劑活性成分。
13.式II的化合物及其鹽
全文摘要
式(I)的新型喹唑啉酰胺衍生物是HSP90抑制劑并可用于治療疾病的藥劑的制備，在所述疾病的治療中HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制起作用，其中R1-R3和X具有權(quán)利要求1中所給出的含義。
文檔編號C07D403/14GK103119037SQ201180047396
公開日2013年5月22日 申請日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月29日
發(fā)明者H-M.埃根韋勒, C.西倫貝格, H-P.布希施塔勒 申請人:默克專利股份公司