專利名稱：非對映選擇性制備雙環(huán)[2.2.2]辛-2-酮化合物的制作方法
非對映選擇性制備雙環(huán)[2.2.2]辛-2-酮化合物
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于(IR' 4R*, 5S*, 6S*)-6-羥基-5-芳基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-酮化合物的非對映選擇性制備的新穎方法，該化合物即為式(II)化合物，可隨后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化
為式⑴化合物:
權(quán)利要求
1.一種合成(1( 4R*, 5S*, 6S*)-6-羥基-5-芳基雙環(huán)[2.2.2]辛_2_酮化合物的方法，該化合物即為式(II)化合物:
2.如權(quán)利要求1的方法，其中該方法在不存在手性堿的情況下在以下條件下進(jìn)行: 在非手性堿存在下； 或在不存在堿的情況下。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中該方法在非手性堿存在下進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中該非手性堿為非手性含N堿。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中該非手性含N堿選自=NR1R2R3,其中R1、R2及R3獨(dú)立地表示烷基；1，4- 二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；1，8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] i^一 -7-烯；1，5- 二氮雜雙環(huán)(4.3.0)壬-5-烯；及吡啶，其中該吡啶未經(jīng)取代或經(jīng)甲基單取代、雙取代或三取代。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項的方法，其中該方法在對映異構(gòu)性增濃的D-脯胺酸或L-脯胺酸存在下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項的方法，其中該方法在芳族溶劑或醚溶劑存在下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求2至7中任一項的方法，其中該非手性含N堿以相對于2-環(huán)己烯-1-酮為約0.1當(dāng)量至0.5當(dāng)量的量存在。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項的方法，其中脯胺酸以相對于2-環(huán)己烯-1-酮為約0.05當(dāng)量至0.5當(dāng)量的量存在。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項的方法，其中該式Ar-CH2-CHO的化合物以相對于2-環(huán)己烯-1-酮為約I當(dāng)量至2當(dāng)量的量存在。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項的方法，其中該溶劑以相對于2-環(huán)己烯-1-酮為約5至7體積的量存在。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項的方法,其中該反應(yīng)混合物的pH值為約8至10。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項的方法，其中該藉由固體-液體分離方法從該反應(yīng)混合物的分離系如下達(dá)成: 藉由在反應(yīng)溫度下過濾沉淀產(chǎn)物；或藉由 · 1.使該反應(yīng)混合物冷卻至低于反應(yīng)溫度的溫度，及 · 2.過濾該沉淀產(chǎn)物。
14.如權(quán)利要求1至13中任一項的方法，其中該式(II)化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式(I)化合物:身。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中式(V)化合物:
16.一種式(V)化合物，其具有相對構(gòu)型(IR*，2S*，3S*，4R*):
17.如權(quán)利要求16的化合物，其選自:甲烷磺酸(lR，2S，3S，4R)-6-側(cè)氧基-3-苯基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基酯；&rac-甲烷磺酸(IR*，2S*，3S*，4R*)-6-側(cè)氧基-3-苯基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-羥基-5-芳基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-酮化合物的非對映選擇性制備的新穎方法，該化合物即為式(II)化合物，可隨后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式(I)的5-芳基-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物式(I)式(II)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及新穎的甲烷磺酸(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-側(cè)氧基(oxo)-3-芳基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基酯化合物，該化合物為式(I)的5-芳基-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物的制備中適用的中間物。
文檔編號C07C305/20GK103153947SQ201180047343
公開日2013年6月12日 申請日期2011年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月20日
發(fā)明者斯黛芬·阿波勒, 雅克-亞麗克西斯·富內(nèi)爾 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司