利福昔明的制劑及其用途的制作方法

專利名稱：利福昔明的制劑及其用途的制作方法
利福昔明的制劑及其用途相關申請
該申請要求2010年7月12日遞交的美國臨時申請號61/363609和2010年12月2日遞交的美國臨時申請號61/419056的權益，其每一個的全部內容通過引用結合到本文中。背景
利福昔明(INN;參見The Merck Index，第XIII版，8304)為屬于利福霉素類抗生素例如吡啶并-咪唑并利福霉素的抗生素。利福昔明例如在胃腸道對引起感染性腹瀉、腸易激綜合征、小腸細菌過度生長、克羅恩氏病和胰功能不全等疾病的局部胃腸道細菌發揮其廣泛的抗菌活性。據報道利福昔明的特征在于，由于其化學和物理特性而可忽略不計的全身吸收et al.健康志愿者中口服給予利福昔明后的藥代動力學石開究{Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in heal thyvolunteers).1nt J Clin Pharmacol Res, 14_ (2)，51-56，(1994))。利福昔明在意大利專利IT 1154655和EP 0161534中有描述，其兩者對于所有目的均通過引用以其全部結合到本文中。EP 0161534公開了一種使用利福霉素O作為起始原料用于利福昔明生產的方法(The Merck Index,第XIII版，8301)。美國專利第7045620BI號和PCT公布號WO 2006/094662 Al公開了利福昔明的多晶型。本領域需要更好治療胃腸和其它疾病的利福昔明的制劑。概述
本文提供含有多種聚合物和聚合物濃度的利福昔明的固體分散體形式。在一個方面，本文提供利福昔明的固體分散體形式。

在一個實施方案中，利福昔明的固體分散體形式的特征為與圖2、7、12、17、22、31和36的XRPDs中的一個或多個基本上相似的XRPD。在一個實施方案中，利福昔明的固體分散體形式的特征為與圖3-6、8-11、13_16、18-21,23-26,27-30和32基本上相似的差示熱分析圖。在一個實施方案中，所述形式具有單一玻璃化轉變溫度(Tg)的外觀。在一個實施方案中，一種形式的Tg隨著利福昔明濃度的增加而增加。在一個實施方案中，一種形式在70°C/75%RH下經受應力I周，固體根據XRH)仍為X-射線無定形的。 在一個實施方案中，一種形式在70 V /75%RH下經受應力3周，固體根據XRPD仍為X-射線無定形的。在一個實施方案中，一種形式在70 V /75%RH下經受應力6周，固體根據XRPD仍為X-射線無定形的。在一個實施方案中，一種形式在70°C /75%RH下經受應力12周，固體根據XRPD仍為X-射線無定形的。在一個方面，本文提供包含本文描述的利福昔明的一種或多種固體分散體形式的微粒劑。在一個實施方案中，微粒劑進一步包含聚合物。
在一個實施方案中，聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等級K-90、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMC-P)等級55、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypiOpylmethylcellulose acetate succinate, HPMC-AS)等級 HG 和 MG 或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)中的一種或多種。在具體的實施方案中，微粒劑包含25-75%聚合物、40-60%聚合物或40_50%聚合物。在一個示例性的實施方案中，所述微粒劑包含42-44%聚合物。在一個實施方案中，微粒劑包含等量的利福昔明和聚合物。在另一個實施方案中，微粒劑進一步包含顆粒內控釋劑。在示例性實施方案中，顆粒內控釋劑包含藥學上可接受的賦形劑、崩解劑、交聚維酮(crosprovidone)、輕基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、碳酸氫鈉和藻酸鈉。在一個實施方案中，顆粒內控釋劑構成微粒劑的約2 wt%-約40 wt%、微粒劑的約5 wt%-約20 wt%,或微粒劑的約10 wt%。在另一個實施方案中，顆粒內控釋劑包含藥學上可接受的崩解劑，例如選自交聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、碳酸氫鈉和藻酸鈉的崩解劑。在另一個實施方案中，微粒劑進一步包含潤濕劑或表面活性劑，例如非離子型表面活性劑。在一個實施方案中，非離子型表面活性劑構成微粒劑的約2 wt%-約10 wt%、微粒劑的約4 wt%-約8 wt%,或微粒劑的約5.0 wt%0在一個實施方案中，非離子型`表面活性劑包括泊洛沙姆，例如泊洛沙姆407，也稱為 Pluronic F-127。在另一個實施方案中，微粒劑進一步包含抗氧化劑。在示例性實施方案中，抗氧化劑為丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)或沒食子酸丙酯(PG)。在另一個實施方案中，抗氧化劑構成微粒劑的約0.1 wt%-約3 wt%或微粒劑的約0.5 wt%-約 I wt%。在另一方面，本文提供包含本文描述的微粒劑的藥用組合物。在一個實施方案中，藥用組合物進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，藥用組合物為片劑或膠囊劑。在一個實施方案中，藥用組合物包含崩解劑。在一個實施方案中，聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等級K-90、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMC-P)等級55、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)等級HG和MG或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)中的一種或多種。在一個方面，本文提供包含以下成分的藥用固體分散體制劑:利福昔明、HPMC-AS，以50:50的利福昔明:聚合物比率存在；非離子型表面活性劑多元醇和顆粒內控釋劑。在一個實施方案中，顆粒內控釋劑構成制劑的約10 wt%0在一個方面，本文提供用于產生利福昔明的固體分散體的方法，其包括:制備甲醇、利福昔明、聚合物和表面活性劑的漿料；噴霧干燥所述漿料；并混合噴霧干燥的漿料與顆粒內控釋劑。
在一個方面，本文提供用于產生利福昔明的固體分散體的方法，其包括:制備甲醇、利福昔明、HPMC-AS MG和Pluronic F-127的漿料；噴霧干燥所述漿料；并混合噴霧干燥的漿料與顆粒內控釋劑。在一個實施方案中，顆粒內控釋劑包含交聯羧甲基纖維素鈉。用于產生利福昔明的固體分散體形式的方法包括一種或多種在表1-5中列出的方法。在一個實施方案中，提供包含SD利福昔明、聚合物、表面活性劑和控釋劑的藥用組合物。在一個實施方案中，提供包含SD利福昔明、HPMC-AS, pluronic F127和交聯羧甲基纖維素鈉(CS)的藥用組合物。在一個實施方案中，藥用組合物為片劑或丸劑。在另外的實施方案中，藥用組合物進一步包含填充劑、助流劑或潤滑劑。在具體的實施方案中，藥用組合物包含在表37中列出的組分的比率。其它實施方案和方面在下文公開。附圖簡述


圖1.利福昔明的化學結構。圖2.通過噴霧干燥自甲醇得到的利福昔明/PVP K-90分散體的XRPD圖的疊加(Overlay)。圖3.通過噴霧干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/PVP K-90分散體的mDSC差示熱分析圖。圖4.通過噴霧干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/PVP K-90分散體的mDSC差示熱分析圖。圖5.通過噴霧干燥自甲醇得到的75:25 (w/w)利福昔明/PVP K-90分散體的mDSC差示熱分析圖。圖6.通過噴霧干燥自甲醇得到的利福昔明/PVP K-90分散體的mDSC差示熱分析圖的疊加。圖7.通過噴霧干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-P分散體的XRPD圖的疊加。圖8.通過噴霧干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散體的mDSC差示熱分析圖。圖9.通過噴霧干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散體的mDSC差示熱分析圖。圖10.通過噴霧干燥自甲醇得到的75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散體的mDSC差示熱分析圖。圖11.通過噴霧干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-P分散體的mDSC差示熱分析圖的疊加。圖12.通過噴霧干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-AS HG分散體的XRPD圖的疊加。 圖13.通過噴霧干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-AS HG分散體的mDSC差示熱分析圖。圖14.通過噴霧干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS HG分散體的mDSC差示熱分析圖。
圖15.通過噴霧干燥自甲醇得到的75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-AS HG分散體的mDSC差示熱分析圖。圖16.通過噴霧干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-AS HG分散體的mDSC差示熱分析圖的疊加。圖17.通過噴霧干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-AS MG分散體的XRPD圖的疊加。圖18.通過噴霧干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG分散體的mDSC差示熱分析圖。圖19.通過噴霧干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG分散體的mDSC差示熱分析圖。圖20.通過噴霧干燥自甲醇得到的75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG分散體的mDSC差示熱分析圖。圖21.通過噴霧干燥自甲醇得到的利福昔明/HPMC-AS MG分散體的mDSC差示熱分析圖的疊加。圖22.通過噴霧干燥自甲醇得到的利福昔明/Eudragit L100-55分散體的XRPD圖的疊加。圖23.通過噴霧干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/Eudragit L100-55分散體的mDSC差示熱分析圖。圖24.通過噴霧干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/Eudragit L100-55分散體的mDSC差示熱分 析圖。圖25.通過噴霧干燥自甲醇得到的75:25 (w/w)利福昔明/Eudragit L100-55分散體的mDSC差示熱分析圖。圖26.通過噴霧干燥自甲醇得到的利福昔明/Eudragit L100-55分散體的mDSC差示熱分析圖的疊加。圖27.在40°C /75%RH下經受應力7天的25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散體的mDSC差示熱分析圖。圖28.在40°C /75%RH下經受應力7天的75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-AS HG分散體的mDSC差示熱分析圖。圖29.在40°C /75%RH下經受應力7天的75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG分散體的mDSC差示熱分析圖。圖30.在40 V /75%RH下經受應力7天的25:75 (w/w)利福昔明/EudragitL100-55分散體的mDSC差示熱分析圖。圖31.50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG 分散體的 XRPD 圖。圖32.50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG 分散體的調制式(Modulate) DSC 差示熱分析圖。圖33.50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG分散體-TGA數據的TG-1R分析。圖34.50:50 (w/w)利福昔明 /HPMC-AS MG 分散體的 TG-1R 分析-Gram-Schmidt圖和瀑布圖(waterfall plot)。圖35.50:50 (w/w)利福昔明/HPMC-AS MG 分散體的 TG-1R 分析。
圖36.25:75 (w/w)利福昔明 /HPMC-P 分散體的 XRPD 圖。圖37.25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散體的調制式DSC差示熱分析圖。圖38.25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散體-TGA數據的TG-1R分析。圖39.25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P 分散體的 TG-1R 分析-Gram-Schmidt 圖和瀑布圖。圖40.25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散體的TG-1R分析。圖41.多元混合物分析中的預處理的XRPD圖的疊加。圖42.使用矯正器(Unscrambler) MCR分析的利福昔明(藍色)和HPMC-AS MG(紅色)的估測濃度。圖43.使用矯正器(Unscrambler) MCR分析的利福昔明(藍色)和HPMC-AS MG(紅色)的估測XRPD圖。

圖44.使用MCR的純利福昔明的估測XRPD圖與100%利福昔明的測量XRPD圖的置加。圖45.使用 MCR 的純 HPMC-AS MG 的估測 XRPD 圖與 100% HPMC-AS MG 的測量 XRPD圖的疊加。圖46.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散體的組合固體的示例性XRPD圖。圖47.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散體的組合固體的調制式DSC差示熱分析圖。圖48.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散體的組合固體的TG-1R分析-TGA差示熱分析圖。圖49.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散體的組合固體的示例性TG-1R分析。圖50.X-射線無定形利福昔明和利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散體的組合固體的IR光譜的示例性疊加。圖51.X-射線無定形利福昔明和利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散體的組合固體的拉曼光譜的示例性疊加。圖52.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散體的組合固體的粒度分析報
生口 ο圖53.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散體的組合固體的示例性動態濕氣吸附(dynamic vapor sorption, DVS)分析。圖54.利福昔明/HPMC-AS MG/Pluronic三元分散體DVS后的固體和所制備固體的XRPD圖的示例性疊加。圖55.利福昔明二兀分散體經受:應力后的樣品和所制備樣品的XRPD圖的不例性置加。圖56.利福昔明三元分散體在70°C /75%RH I周后的示例性mDSC差示熱分析圖。圖57.利福昔明三元分散體在70°C /75%RH 3周后的示例性mDSC差示熱分析圖。圖58.利福昔明三元分散體在40°C /75%RH 6周后的示例性mDSC差示熱分析圖。圖59.利福昔明三元分散體在40°C /75%RH 12周后的示例性mDSC差示熱分析圖。圖60.固體分散體在狗中的藥代動力學數據。圖61.利福昔明SD膠囊溶出度；酸相:0.1 N HCl伴隨可變的曝露時間。緩沖相:pH 6.8 含有 0.45% SDS。圖62.利福昔明SD膠囊溶出度；酸相:2小時；緩沖相:pH 6.8。圖63.利福昔明膠囊溶度；磷酸鹽緩沖液pH 6.8含有0.45% SDS0圖64.利福昔明噴霧干燥的分散體(SDD)膠囊溶出度。(a)酸相2小時，緩沖相:P.緩沖液，pH.7.4。(b)酸相:0.1N HCl伴隨不同的曝露時間，緩沖相:P.緩沖液，pH
7.4 含有 0.45% SDS。圖65.含有10% CS的利福昔明SDD制劑。(a)動力學溶解度利福昔明SD顆粒。10% wt% CS 鈉 FaSSIF，10% wt% CS 鈉 FeSSIF。(b)溶出特性 SDD 片劑 10% CS。0.2% SLS,pH4.5 ；0.2% SLS, ρΗ5.5 ； 0.2% SLS, pH 7.4 ;FaSSIF。圖66.含有10% CS的利福昔明SDD制劑。利福昔明SDD膠囊溶出度:(a)酸相2小時，緩沖相:P.緩沖液，pH.7.4。含有0.45% SDS ;不含SDS0 (b)酸相:0.1N HCl伴隨可變的曝露時間，緩沖相:P.緩沖液，PH 7.4含有0.45% SDS0圖67.介質pH對溶出度的影響。(a)利福昔明SDD片劑溶出度。酸相:2小時；pH 2.0, (b)溶出特性0.2% SDS在pH 4.5下，在不同水平CS下的SDD片劑溶出度:0%、
2.5%、5%和 10% CS。圖68.介質pH對溶出度的影響。(a)在不同水平CS:0%、2.5%、5%和10% CS下的利福昔明SDD片劑溶出度，0.2% SDS在pH 5.5下。(b)在不同水平CS下的溶出特性SDD片劑溶出度:0%、2.5%、5% 和 10% CS, 0.2% SDS 在 pH 7.4 下。圖69.介質pH對溶出度的影響。(a)利福昔明SDD片劑溶出2.5% CS，0.2% SLS，pH4.5,0.2% SLS,pH 5.5,0.2% SLS,pH 7.4。(b)利福昔明 SDD 片劑溶出 0% CS, 0.2% SLS,pH4.5,0.2% SLS, pH 5.5,0.2% SLS, pH 7.4。圖70.介質pH對溶出度的影響。(a)利福昔明SDD片劑溶出10% CS，0.2% SLS，pH4.5,0.2% SLS,pH 5.5,0.2% SLS,pH 7.4。(b)利福昔明 SDD 片劑溶出 5% CS, 0.2% SLS,pH4.5,0.2% SLS, pH 5.5,0.2% SLS, pH 7.4。圖71.CS釋放機制。(a)在FaSSIF介質，pH 6.5中的動力學溶解度，(b)斜率與時間點相比較。圖72描繪自甲醇噴霧干燥的利福昔明四元樣品的XRPD圖的疊加。頂部為含有0.063 wt% BHA的利福昔明四元樣品。第二個為含有0.063 wt% BHT的利福昔明四元樣品。第三個:為含有0.094 wt% PG的利福昔明四元樣品,和底部為噴霧干燥的利福昔明三元分散體。圖73描繪含有0.063 wt% BHA的利福昔明四元樣品的mDSC差示熱分析圖。圖74描繪含有0.063 wt% BHT的利福昔明四元樣品的mDSC差示熱分析圖。圖75描繪含有0.094 wt% PG的利福昔明四元樣品的mDSC差示熱分析圖。圖76描繪利福昔明固體分散體粉末42.48% w/w與利福昔明混合物的碾壓材料的XRPD圖比較。頂部:利福昔明固體分散體粉末42.48% w/w ;底部:碾壓的利福昔明混合物。圖77描繪在狗中給 予不同形式后和2200 mg單一口服劑量后的制劑的利福昔明的藥代動力學。圖78描繪在狗中的利福昔明SDD。圖79描繪商數研究設計。圖80概述劑量遞增/區域吸收研究，部分A劑量遞增/劑量選擇。圖81描繪得自劑量遞增研究的代表性主題數據。圖82描繪得自劑量遞增研究的代表性主題數據。圖83描繪基于線性標度的平均劑量遞增數據。圖84描繪基于對數標度的平均劑量遞增數據。圖85描繪利福昔明SDD劑量遞增研究的概述。圖86為劑量/劑·型比較表。圖87為劑量/劑型比較表。該表格根據系統性PK比較增加劑量時的SDD與目前的結晶制劑。詳述
本文描述的實施方案涉及發現含有多種聚合物和聚合物濃度的利福昔明的新固體分散體形式。在一個實施方案中，考慮稱為利福昔明(INN)的抗生素的一種更多種新固體分散體形式在制備用于口服或局部途徑的藥物制劑中的用途。例如，利福昔明的固體分散體形式用于產生包含利福昔明的固體分散體形式的藥用組合物例如片劑或膠囊劑或微粒劑。用于產生利福昔明微粒劑的示例性方法闡述在實施例中。利福昔明微粒劑可被配制成為本文描述的藥用組合物。本文描述的實施方案也涉及給予需要用抗生素治療的受試者這樣的藥物制劑。本文提供含有多種聚合物和聚合物濃度的利福昔明的固體分散體形式。本文使用的術語“顆粒內控釋劑”包括引起藥用組合物例如微粒劑崩解從而釋放活性成分例如利福昔明的物質。示例性的顆粒內控釋劑包括崩解劑，例如交聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、碳酸氫鈉和海藻酸鈉。在一個實施方案中，顆粒內控釋劑構成微粒劑的約2 wt%-約40 wt%、微粒劑的約5 wt%-約20 wt%、微粒劑的約8-15 wt%或約10 wt%。在另一個實施方案中,微粒劑包含表面活性劑,例如非離子型表面活性劑。在一個實施方案中，非離子型表面活性劑構成微粒劑的約2 wt%-約10 wt%、微粒劑的約4 wt%-約8 wt%、微粒劑的約6-約7 wt%或微粒劑的約5.0 wt%0在另一個實施方案中，微粒劑包含抗氧化劑。在一個實施方案中，抗氧化劑構成微粒劑的約0.1 wt%-約3 wt%、微粒劑的0.3 wt%-約2 wt%或微粒劑的約0.5 wt%-約I
Wt%o本文使用的術語“顆粒內”指的是駐于微粒劑中的組分。本文使用的術語“顆粒外”指的是不包含在微粒劑中的藥用組合物的組分。本文使用的術語多晶型物偶爾用作關于利福昔明形式的通用術語，并且在上下文中包括利福昔明的鹽、水合物、多晶型物共晶體和無定形形式。該用途取決于上下文并且對本領域技術人員將是顯而易見的。本文使用的術語“約”，當用于涉及X-射線粉末衍射圖峰位置時，指的是依例如所使用設備的校準、用于產生多晶形物的方法、結晶材料的老化等而定、依所使用的設備儀器而定的固有峰值變化性，。在這種情況下儀器的測量變化為約土 0.2度2- Θ。具有本公開益處的本領域技術人員應理解“約”在該上下文的使用。關于其它定義的參數例如含水量、Cmax、tmax、AUC、固有溶出速率(intrinsic dissolution rates)、溫度和時間的術語“約”,表示在例如測量參數或獲得參數方面的固有變化性。具有本公開益處的本領域技術人員應理解如通過使用單詞約意味的參數變化性。本文使用的“類似的”，關于呈現與例如XRPD、IR、拉曼光譜、DSC、TGA、NMR, SSNMR等相似特性的形式時，表示多晶型物或共晶體可通過所述方法鑒別，并可在相似至基本相似的范圍內，只要材料通過所述方法鑒定具有本領域技術人員(根據包括例如所使用的儀器、當日時間、濕度、季節、壓力、室溫等的實驗變化)預期的變化性。本文使用的“利福昔明固體分散體”、“利福昔明三元分散體”、“利福昔明的固體分散體”、“固體分散體”、“利福昔明的固體分散體形式”、“SD”、“SDD”和“利福昔明的固體形式的分散體”打算具有同等含義，并包括利福昔明聚合物分散體組合物。這些組合物為XRPD無定形的，但是可區別于無定形利福昔明的XRPD。如在實施例和圖中顯示的那樣，福昔明聚合物分散體組合物可在物理和化學上區別于無定形的利福昔明，包括不同的Tg、不同的XRPD曲線圖和不同的溶出曲線圖。本文使用的多晶型現象指的是出現以不同水合狀態(例如一些化合物和復合物的性質)存在的單一化合物的不同晶形。因此，多晶型物為共有相同分子式的不同固體，然而每一種多晶型物可具有獨特的物理性質。因此，單一化合物可造成多種多晶型物，其中每一種形式具有不同和獨特的物理性質，例如溶解度曲線、熔點溫度、吸濕性、顆粒形狀、密度、流動性、可壓實性和/或X-射線衍射峰。每一種多晶型物的溶解度可以變化，因此鑒定藥用多晶型物的存在對于提供具有可預測的溶解度曲線的藥物是必要的。合乎需要的是調查研究包括所有多晶型物的藥物的所有固態形式，并且測定每一種多晶型物的穩定性、溶出度和流動性。化合物的多晶型物可通過X-射線衍射光譜和通過其它方法例如紅外光譜法在實驗室進行區別。對于多晶型物和多晶型物的藥物應用的一般性綜述參見G.M.Wall, Pharm Manuf.3, 33 (1986) ；J.K.Haleblian and ff.McCrone, J Pharm.Sc1.,58，911 (1969);和 J .K.Haleblian, J.Pharm.Sc1., 64，1269 (1975)，其全部通過引用結合到本文中。本文使用的“受試者”包括能夠患有腸道障礙或可用利福昔明治療的其它障礙或者可得益于給予本文描述的利福昔明固體分散體組合物的生物體，例如人和非人動物。術語“非人動物”包括所有的脊椎動物，例如哺乳動物，例如嚙齒動物，例如小鼠，和非哺乳動物，例如非人靈長類動物，例如羊、狗、牛、雞、兩棲動物、爬行動物等。易感腸道障礙意味著包括處于發展腸道障礙感染的風險下的受試者，例如患有一種或多種免疫抑制的受試者、已經暴露于具有細菌感染的其它受試者、醫生、護士、前往已知帶有造成旅行者腹瀉的細菌的偏遠地區旅行的受試者、飲用大量損害肝臟的酒精的受試者、具有肝功能異常史的受試
去坐令寸ο詞語“預防有效量”的組合物指的是利福昔明固體分散體制劑或者本文描述的在單或多劑量給予受試者時預防或治療細菌感染有效的量。詞語組合物的“治療有效量”指的是在單或多劑量給予受試者時有效提供給受試者治療益處的利福昔明固體分散體的量。在一個實施方案中，治療益處為傷害或殺死細菌，或者延長患有這種腸道或皮膚障礙的受試者的生存性。在另一個實施方案中，治療益處為抑制細菌感染或延長患有這種細菌感染的受試者的生存超出沒有這種治療下的預期的生存期。利福昔明在胃腸道中對引起感染性腹瀉的局部胃腸道細菌(包括厭氧菌株)發揮廣泛的抗菌活性。據報道利福昔明的特征為由于其化學和物理特性而可忽略不計的全身吸收(Pescombe J.J.et al.口服給予健康志愿者的利福昔明的藥代動力學研究{pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in heal thyvolunteers).1nt J Clin Pharmacol Res, 14_ (2)，51-56，(1994))。關于與利福昔明的治療用途結合的可能發生的不良事件，具有特別相關性的是引起細菌對抗生素的抗藥性。從這一觀點來看，在本文公開的利福昔明形式的全身吸收方面發現的任何差異可為顯著的，因為在亞抑菌濃度例如在0.1-1 μ g/ml范圍內的利福昔明下，抗藥性突變體的選擇已經證明是可能的(Marchese A.et al.利福昔明、甲硝咕唑和萬古霉素抑制艱難梭菌的體外活性和抵抗典型厭氧菌和需氧菌，包括產氨菌種的自發性耐藥突變株的選擇速率{In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin againstclostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistantmutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, includingammonia-producing species).Chemotherapy, 46(4), 253-266，(2000))。已經發現利福昔明的形式、制劑和組合物具有不同的體內生物利用度性質。因此，本文公開的多晶型物將用于制備具有用于治療感染的不同特性的藥物。這將使得能夠產生明顯具有不同吸收水平的利福昔明制劑，其Cmax值在約0.0 ng/ml-5.0 Pg/ml。這導致制備正經歷治療的受試者可忽略不計至顯著吸收的利福昔明組合物。本文描述的一個實施方案為通過選擇用于治療受試者的適當的形式、制劑和/或組合物或其混合物調節利福昔明的治療作用。例如，在侵入性細菌的情況下，可自本文公開的那些中選擇最可生物利用的形式、制劑和/或組合物，而 在非侵入性病原體的情況下，可選擇利福昔明的吸收較少的形式、制劑和/或組合物，因為它們對于正經歷治療的受試者可能更為安全。利福昔明的形式、制劑和/或組合物可決定溶解度，后者也可決定生物利用度。對于XRro分析，對獨立制備的樣品在不同儀器上與第三方測量相關的準確度和精密度可導致大于±0.1° 2Θ的變化性。對于d-空間列表，用于計算晶面間距(d-spacings)的波長為1.541874 A，此為Cu-Ka I和Cu-K a 2波長的加權平均數。對每一個晶面間距自USP推薦計算與晶面間距估測值相關的變化性，并提供于相應的數據表和峰值列表中。治療方法
本文提供治療、預防或減輕腸道相關障礙的方法，所述方法包括給予需要它的受試者有效量的利福昔明的一種或多種固體分散體組合物。腸道相關的障礙包括腸易激綜合征、腹瀉、微生物相關性腹瀉、艱難梭菌相關性腹瀉、旅行者腹瀉、小腸細菌過度生長、克羅恩氏病、憩室病、慢性胰腺炎、胰功能不全、腸炎、結腸炎、肝性腦病、輕癥肝性腦病或結腸袋炎(pouchitis)中的一種或多種。對于特殊腸道障礙的治療的時間長度將部分地取決于所述障礙。例如，旅游者腹瀉可僅需要12-約72小時的治療持續時間，而克羅恩氏病可需要約2天-3個月的治療持續時間。利福昔明的劑量也應依疾病狀態而變化。合適的劑量范圍在下文提供。本文描述的多晶型物和共晶體(cocrystals)也可用于在疑似正暴露于生物戰物質的受試者治療或預防病理學。需要預防性治療腸道障礙的那些受試者的鑒別完全處于本領域技術人員的能力和知識范圍內。用于鑒別處于發展可通過本發明方法治療的腸道障礙風險下的受試者的某些方法在醫學領域被認識到，例如家族史、旅游史和預計的旅行計劃、與受試者的疾病狀態發展相關的風險因素的存在。本領域的臨床醫生可通過使用例如臨床試驗、身體檢查和醫療/家族/旅游史易于鑒定這樣的候選受試者。局部皮膚感染和陰道感染也可用本文描述的利福昔明組合物治療。因此，本文描述了使用利福昔明的固體分散體組合物(SD利福昔明組合物)治療陰道感染、耳部感染、肺部感染、牙周病癥、酒渣鼻和其它皮膚感染和/或其它相關病癥的方法。本文提供治療陰道感染，特別是細菌性陰道病(vaginosis)的局部給予的陰道藥用組合物，包括含有治療有效量的SD利福昔明組合物，優選地在約50 mg-2500 mg之間的陰道泡沫劑和霜劑。本領域技術人員已知用于通過局部途徑治療陰道病理狀況的藥用組合物可有利地與SD利福昔明組合物一起使用。例如，陰道泡沫劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、胚珠(vaginosis)、膠囊劑、片劑和泡騰片劑可有效地用作含有SD利福昔明組合物的藥用組合物，其可局部給予用于治療包括細菌性陰道病的陰道感染。本文也提供使用SD利福昔明組合物治療胃消化不良包括胃炎、胃十二指腸炎、竇性胃炎、竇性侵蝕、侵蝕性十二指腸炎和消化性潰瘍的方法。這些病癥可由幽門螺桿菌引起。可使用本領域技術人員對本公開用于口服給予藥物的益處已知的藥物制劑。本文提供用SD利福昔明組合物治療耳部感染的方法。耳部感染包括外耳感染或者中耳和內耳感染。本文也提供使用SD利福昔明組合物治療或預防吸入性肺炎和/或膿毒病的方法，包括在正經歷酸抑制或正經歷人工腸道喂養的患者經胃造口術/空腸造口術或經鼻/經口(naso/oro)胃管預防吸入性肺炎和/或膿毒病；在患有精神狀態損害的患者，例如因為任何原因正經歷麻醉或機械通氣，處于吸入性肺炎高風險下的患者中預防吸入性肺炎。本文提供治療或預防牙周病癥包括齒菌斑、蛀牙(tooth decay)和齒齦炎的方法。本文提供治療酒渣鼻的方法，酒渣鼻為涉及臉頰、鼻、下巴、前額或眼瞼炎癥的慢性皮膚病癥。`藥物制劑
實施方案也提供包含有效量的一種或多種SD利福昔明組合物、或者包含本文描述的利福昔明的SD形式的微粒劑(例如本文描述的和藥學上可接受的載體)的藥用組合物。在其它的實施方案中，有效量有效治療細菌感染，例如小腸細菌過度生長、克羅恩氏病、肝性腦病、抗生素相關性結腸炎和/或憩室病。實施方案也提供包含有效量的利福昔明SD組合物的藥用組合物。對于利福昔明治療旅行者腹瀉的用途的實例，參見Infante RM, Ericsson⑶，Zh1-Dong J, Ke S，Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL.,旅行者中的腸侵襲性大腸桿菌腹 寫:對利福昔明療法(的反應Enteroaggregative Escherichia coli Diarrheain Travelers: Response to Rifaximin Therapy).Clinical Gastroenterology andHepatology.2004; 2:135-138 ;和 Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D.,Zh1-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil.,Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D.用利福昔明對各種陸地的旅行者腹 寫的療法(Therapy of Travelers’ Diarrhea With Rifaximin on VariousContinents).The American Journal of Gastroenterology.2003 年 5 月，第 98 卷，第5期，其全部通過引用以其全文結合到本文中。用利福昔明治療肝性腦病的實例，參見例如 N.Engl J Med.2010_362_1071_1081。實施方案也提供包含利福昔明SD組合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。藥用組合物的實施方案進一步包含賦形劑，例如稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、顆粒內控釋劑例如崩解劑、著色劑、矯味劑或甜味劑中的一種或多種。一種組合物可被配制用于所選擇的包衣和未包衣片劑、硬和軟明膠膠囊、糖衣丸、錠劑、干膠片、小丸和在密封包中的粉劑。例如，組合物可被配制用于局部使用，例如軟膏劑、潤發油、霜劑、凝膠劑和洗劑。在一個實施方案中，使用藥學上可接受的制劑，例如在給予受試者藥學上可接受的制劑后，提供給受試者持續或延遲傳遞SD利福昔明組合物至少2、4、6、8、10、12小時、24小時、36小時、48小時、I周、2周、3周或4周的藥學上可接受的制劑，給予受試者利福昔明SD組合物。藥學上可接受的制 劑可含有包含本文描述的利福昔明的微粒劑。在某些實施方案中，這些藥用組合物適合于局部或口服給予受試者。在其它的實施方案中，如以下詳細描述的那樣，本文描述的藥用組合物可被特別配制用于以固體或液體形式給予，包括適合于以下的那些形式:(I) 口服給予，例如浸液(水或非水溶液劑或混懸劑)、片劑、大丸劑(boluses)、粉劑、顆粒劑、糊劑；(2)非腸道給予，例如，作為例如無菌溶液劑或混懸劑經皮下、肌內或靜脈內注射；(3)局部應用，例如作為應用于皮膚的霜劑、軟膏劑或噴霧劑；(4)陰道內或直腸內，例如作為陰道栓劑、霜劑或泡沫劑；或者(5)氣溶膠，例如作為水性氣溶膠、脂質體制劑或含有所述化合物的固體顆粒。短語“藥學上可接受的”指的是本文提出的那些SD利福昔明組合物和共晶體、含有這樣的化合物的組合物和/或劑型，其在合理的醫學判斷范圍內適用于與人類和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、變態反應或者其它問題或并發癥，與合理的效益/風險比相稱。短語“藥學上可接受的載體”包括藥學上可接受的材料、組成或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料，這樣的材料參與從機體的一個器官或部分攜帶或轉運本發明的化學物至機體的另一個器官或部分。每一種載體在與制劑的其它成分可適配并且對受試者無害的意義上優選地為“可接受的”。可用作藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括:(I)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉類，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；
(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；
(9)油類,例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；和(21)用于藥用制劑的其它非毒性可適配的物質。潤濕劑、乳化劑和潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模制、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物中。藥學上可接受的抗氧化劑的實例包括:(I)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，例如枸櫞酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。制備這些組合物的方法包括使SD利福昔明組合物或含有SD利福昔明組合物的微粒劑與載體和任選的一種或多種助劑或者結合在一起的步驟。通常，通過使SD利福昔明組合物與液體載體或細分散的固體載體或兩者均勻和緊密地結合在一起，并且然后如果必要使產品加工成型來制備所述制劑。適合于口服給予的組合物可以膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用矯味的基質，通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒劑的形式存在，或者作為以水或非水液體形式存在的溶液劑或混懸劑，或者作為水包油或油包水液體乳劑，或者作為酏劑或糖衆齊IJ，或者作為糖錠劑(使用惰性基質，例如明膠或甘油，或者蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或作為漱口水等存在，每一種含有預定量的作為活性成分的SD利福昔明組合物。化合物也可作為大丸劑、干藥糖劑或糊劑給予。本文公開的利福昔明的SD組合物可有利地用于產生具有抗菌活性的藥物制劑，含有利福昔明，用于口述和局部使用兩者。用于口服使用的藥物制劑含有與常用賦形劑一起的利福昔明的SD組合物，所述常用賦形劑包括例如稀釋劑，例如甘露醇、乳糖和山梨醇；粘合劑，例如淀粉、明膠、糖類、纖維素衍生物、天然樹膠和聚乙烯基吡咯烷酮；潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸酸鹽、氫化植物油、聚乙二醇和膠態二氧化硅；崩解劑，例如淀粉、纖維素、海藻酸鹽、樹膠和網狀聚合物；著色劑、矯味劑、崩解劑和甜味劑。本文描述的實施方案包括可經口服途徑給予的SD利福昔明組合物，例如包衣和未包衣片劑、硬和軟明膠膠囊、糖衣丸、錠劑、干膠片、小丸和在密封于袋或其它容器中的粉劑
用于直腸或陰道給予的藥用組合物可作為栓劑呈現，其可通過混合一種或多種SD利福昔明組合物與一種或多種合適的非刺激性賦形劑或載體進行制備，所述賦形劑或載體包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，并且這樣的賦形劑或載體在室溫下為固體，但是在體溫下為液體，并且因此在直腸或陰道腔中將融化，并釋放活性物質。適合于陰道給予的組合物也包括含有本領域已知合適的此類載體的陰道栓劑、衛生棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑。用于局部或經皮給予SD利福昔明組合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。活性SD利福昔明組合物可在無菌條件下與藥學上可接受的載體，和與可需要的任何防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。軟膏劑、糊劑、霜劑和凝膠劑除SD利福昔明組合物外，還可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。粉劑和噴 霧劑除SD利福昔明組合物外還可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉，或者這些物質的混合物。噴霧劑可另外含有慣用的拋射劑，例如氯氟烴和揮發性未取代的烴，例如丁烷和丙烷。
SD利福昔明組合物或者可經氣溶膠給予。這通過制備水性氣溶膠、脂質體制劑或含有所述化合物的固體顆粒實現。可使用非水性(例如碳氟化合物拋射劑)混懸劑。聲波噴霧器為優選的，因為它們使藥物暴露于剪切力達到最小，這種剪切力可導致化合物的降解。水性氣溶膠例如通過配制藥物與常規藥學上可接受的載體和穩定劑一起的水溶液或混旋體進行制備。載體和穩定劑隨著具體化合物的要求變化，但是通常包括非離子型表面活性劑(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、無害蛋白質象血清白蛋白、脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸例如甘氨酸、緩沖劑、鹽、糖或糖醇。氣溶膠通常自等滲溶液制備。經皮貼劑增加向身體提供SD利福昔明組合物的控制傳遞的有利條件。這樣的劑型可通過把藥物溶解或分散于合適的介質中來制備。吸收促進劑也可用于增加活性成分跨皮膚的流動。這種流動的速率可通過或者提供速率控制膜或者把活性成分分散于聚合物基質或凝膠中進行控制。眼科制劑、眼藥膏、粉劑、溶液劑等也考慮處于本發明的范圍內。適合于非腸道給予的藥用組合物可包含與一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水性或非水溶液、分散液、混懸液或乳液，或者可在臨用前重新構成為無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末組合的一種或多種SD利福昔明組合物，所述組合物可含有抗氧化劑、緩沖齊U、抑菌劑、使得制劑與打算的接受者的血液等滲的溶質或者助懸劑或增稠劑。可用于藥用組合物的合適的水性和非水載體的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物、植物油例如橄欖油、和注射用有機酯例如油酸乙酯。例如通過使用包衣材料例如卵磷脂、通過在分散體的情況下保持要求的粒度，和通過使用表面活性劑 ，可保持適當的流動性。當SD利福昔明組合物作為藥物給予人和動物時，它們可本身或者作為含有例如與藥學上可接受的載體組合的0.1-99.5% (更優選地0.5-90%)的活性成分的藥用組合物給予。不管所選擇的給予途徑，SD利福昔明組合物通過本領域技術人員已知的方法配制成為藥學上可接受的劑型。藥用組合物中活性成分給予的實際劑量水平和時程可以變化，以使得到對具體受試者、組合物和給予方式有效獲得要求的治療反應，而對受試者無毒性的一定量的活性成分。示例性的劑量范圍為25-3000 mg每天。其它劑量包括例如600 mg/天、1100 mg/天和1650 mg/天。其它示例性的劑量包括例如1000 mg/天、1500 mg/天、500 mg-約1800 mg/天之間或者期間的任何數值。本文公開的SD利福昔明組合物的優選劑量為受試者可耐受而不出現嚴重副作用的最大劑量。優選地，SD利福昔明組合物以約I mg-約200 mg每千克體重、約10-約100mg/kg或約40 mg-約80 mg/kg體重的濃度給予。以上列舉數值的范圍中間也打算成為范圍部分。例如，劑量可在50 mg-約2000 mg/天范圍內。在聯合療法治療中，其它藥物經常規方法給予哺乳動物(例如人，男性或女性)。藥物可以單劑型或以分開的各劑型給予。其它治療劑的有效量為本領域技術人員熟知的。然而，其很好地處于技術人員確定其它治療劑的最佳有效量范圍的知識范圍內。在其中給予動物另一種治療劑的實施方案中，利福昔明SD組合物的有效量少于假如不給予其它治療劑的其有效量。在另一個實施方案中，常規藥物的有效量少于假如不給予利福昔明SD組合物的其有效量。這樣，與兩者中任何一種藥物的高劑量有關的不期望的副作用可減至最小。其它潛在優勢(包括但不限于改進給藥方案和/或降低藥物成本)對本領域技術人員而言將是顯而易見的。在各種實施方案中，療法(例如預防或治療劑)被給予相隔少于5分鐘、相隔少于30分鐘、相隔I小時、以相隔約I小時、以相隔約1-約2小時、以相隔約2小時-約3小時、以相隔約3小時-約4小時、以相隔約4小時-約5小時、以相隔約5小時-約6小時、以相隔約6小時-約7小時、以相隔約7小時-約8小時、以相隔約8小時-約9小時、以相隔約9小時-約10小時、以相隔約10小時-約11小時、以相隔約11小時-約12小時、以相隔約12小時-約18小時、相隔18小時-24小時、相隔24小時-36小時、相隔36小時-48小時、相隔48小時-52小時、相隔52小時-60小時、相隔60小時-72小時、相隔72小時-84小時、相隔84小時-96小時或者相隔96小時-120小時。在優選的實施方案中，在相同的受試者訪問內給予兩種或更多種療法。在某些實施方案中，一種或多種化合物和一種或多種其它療法(例如預防或治療齊IJ)被周期性給予。周期療法包括給予第一種療法(例如第一種預防或治療劑)一段時間，隨后給予第二種療 法(例如第二種預防或治療劑)一段時間，任選地，隨后給予第三種療法(例如預防或治療劑)一段時間等等，并且重復這種依序給予，即周期循環，以減少對其中一種療法出現抗藥性，避免或減少其中一種療法的副作用，和/或改善療法的效力。在某些實施方案中，可重復給予相同的化合物，并且這種給予可相隔至少I天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或至少6個月。在其它的實施方案中，可重復給予除SD利福昔明組合物外的相同療法(例如預防或治療劑)，并且這種給予可相隔至少I天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或至少6個月。某些適應癥可能需要更長的治療時間。例如，旅行者腹瀉治療可僅持續約12小時-約72小時之間，而克羅恩氏病的治療可為約I天-約3個月之間。肝性腦病的治療可為例如受試者壽命的剩余部分。IBS的治療可間歇地每次數周或數月或者為受試者壽命的剩余部分。組合物和制劑
利福昔明固體分散體、包含SD利福昔明的藥用組合物或包含利福昔明固體分散體的微粒劑可自例如包括以下的聚合物制備:聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等級K-90、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMC-P)等級55、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)等級HG和MG或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)。利福昔明固體分散體組合物包含例如 10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、75:25、80:20、85:15 和90:10 (利福昔明/聚合物，按重量計)。優選的固體分散體包含25:75、50:50和75:25(利福昔明/聚合物，按重量計)。除了利福昔明和聚合物外，固體分散體也可包含表面活性劑，例如非離子型表面活性劑多元醇。制劑的一個實例包含約50:50 (w/w)利福昔明:HPMC_AS MG，含有約2 wt% -約
10wt%之間的非離子型表面活性劑多元醇,例如Pluronic F-127。制劑的一個實例包含50:50 (w/w)利福昔明:HPMC-AS MG，含有約5.9 wt%的非離子型表面活性劑多元醇，例如Pluronic F-127。噴霧干燥的利福昔明三元分散體(50:50(w/w)利福昔明:HPMC-AS MG，含有5.9 wt% Pluronic F-127)與10界七％交聯羧甲基纖維素鈉混合，然后填充到明膠膠囊中。每一粒膠囊含有275 mg的利福昔明并且摻混制劑為85:5:10的50:50 (w/w)利福昔明:HPMC_AS MG: Pluronic:交聯羧甲基纖維素鈉(以總固體計算)。包含SD利福昔明的微粒劑和藥用組合物的其它實例描述于實施例中。為了形成利福昔明固體分散體，組分例如利福昔明、聚合物和甲醇被混合并然后噴霧干燥。示例性的條件概述于表9和以下概述的程序和實施例3和4中。示例性的噴霧干燥工藝參數包括例如:
噴霧干燥器一例如PSD I ；
單或多-流體噴嘴:例如2個流體Niro噴嘴；
噴口一 0.1-10 mm ;
進氣溫度-75-150±5°C ；
加工氣流(mm H2O) - 20-70，優選為44 ；
霧化氣體壓力一 0.7-1巴；
進料速度一 2-7 kg/Hr ；
出口溫度一30-70 ±3°C ；
溶液溫度一 20- 50°C ;和
噴霧干燥后在20-60°C下真空干燥約2-約72小時之間。制品
另一個實施方案包括制品，所述制品包含例如容納與印制標簽用法說明組合的適合于口服或局部給予利福昔明的利福昔明SD藥用組合物的容器，用法說明提供具體劑型應何時與食物一起給予和其應何時空腹服用的討論。示例性的劑型和給予方案在下文描述。組合物應包含于能夠容納和分配劑型的任何合適的容器中，并且容器不與組合物明顯地相互作用和進一步與合適的標簽物理相關。標簽用法說明應符合上文描述的治療方法。標簽可與容器通過保持兩者物理接近的任何手段聯合，通過非限制性實例，它們兩者可包含在包裝材料例如箱或熱縮塑料包(plastic shrink wra)中，或者可與例如用不遮掩標簽用法說明的膠水或其它粘結或容納手段粘結于容器的用法說明聯合。另一方面為包含含有藥用組合物的容器的制品，所述藥用組合物包含SD利福昔明組合物或制劑，其中所述容器優選地容納以單位劑型存在的利福昔明組合物，并且與印制標簽用法說明聯合，后者建議當藥用組合物與食物一起或不一起服用時的不同吸收。也提供包裝的組合物，并且所述組合物可包含治療有效量的利福昔明。利福昔明SD組合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中組合物被配制用于治療患有或易感腸道障礙的受試者，并與用法說明一起包裝以治療患有或易感腸道障礙的受試者。本文也提供藥劑盒，例如用于在受試者治療腸道障礙的藥劑盒。藥劑盒可含有例如利福昔明的一種或多種固體分散體形式和使用說明。使用說明可含有禁用信息、劑量信息、儲存信息等。也提供包裝的組合物，并且所述組合物可包含治療有效量的SD利福昔明組合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中組合物被配制用于治療患有或易感腸道障礙的受試者，并與用法說明一起包裝以治療患有或易感腸道障礙的受試者。
本發明通過以下實施例進一步說明，這些實施例不應構成進一步的限制。遍及該申請列舉的所有圖表和所有參考文獻、專利和發表的專利申請的內容，以及附圖，明確地通過引用以其全部結合到本文中。
實施例利福昔明的化學結構以下顯示于圖1中。實施例1.利福昔明的固體分散體
各種聚合物與利福昔明配制為以小規模Γ ig)經甲醇和噴霧干燥制備的固體。使用聚合物，包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等級K-90、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMC-P)等級55、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)等級HG和MG以及聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)。固體具有25:75、50:50和75:25 (利福昔明/聚合物，按重量計)的組成。所產生的樣品在制備后于偏光顯微鏡下進行觀察并用XRro進行表征。結果包含在表1-表5中。對于任何一種樣品沒有觀察到雙折射和消光(B/E)，表明得到沒有晶序的固體。經目測這些樣品的XRPD圖顯然沒有銳鋒，符合非晶材料，如在圖2 (含有PVP K-90)、圖 7 (含有 HPMC-P)、圖 12 (含有 HMPC-AS HG)、圖 12 (含有 HMPC-AS MG)和圖 17 (含有Eudragit L100-55)中顯示的那樣。材料經mDSC進行表征，此時具有單一玻璃化轉變溫度(Tg)的外觀，對非晶完全混溶分散體提供支持。用PVP K-90制 備的所有分散體分別在約185°C (圖3，25:75 w/w),193°C (圖4，50:50 w/w)和197°C (圖5，75:25)下呈現單一明顯的Tg。每一種分散體在Tg下的熱容(ACp)變化為約0.3 J/g *°C。在每一種利福昔明/PVP K-90分散體觀察到集中在約78°C、59°C和61°C的不可逆吸熱，這很可能是由于材料中的殘留溶劑造成。從圖6可見，利福昔明/PVP K-90分散體的Tg隨著利福昔明濃度增加而增加，這是由于利福昔明(199°C)比PVP K-90 (174°C )的Tg更高。單一 Tg的證據可提示，分散體的組分緊密混合或混溶。用其它聚合物制備的分散體也呈現單一明顯的Tg，作為使熱流信號換向(reversing)中經mDSC顯示的階躍變化。用HPMC-P制備的分散體分別在153 °C (圖8，25:75 w/w)、161 °C (圖 9，50:50 w/w)和 174°C (圖 10，75:25 w/w)下呈現 Tg，在 Tg 下的 Λ Cp 為約 0.4 J/g *°C。對于HPMC-AS HG，分散體分別在 137°C (圖 13，25:75 w/w) ,154°C (圖 14，50:50 w/w)和 177°C (圖 15，75:25 w/w)下呈現 Tg，在 Tg 下的 Λ Cp 為約 0.4 或 0.3 J/
g℃對于HPMC-AS MG，分散體分別在 140°C (圖 18，25:75 w/w) ,159 °C (圖 19，50:50 w/w)和 177°C (圖 10，75:25 w/w)下呈現 Tg，在 Tg 下的 Λ Cp 為約 0.4 或 0.3 J/
g.℃用Eudragit L100-55制備的分散體在分別141°C下呈現Tg，ACp為約0.5 J/g °C (圖 23，25:75 界/^)，在1591:下呈現丁8，厶〇？為約0.3 1^.!:(圖 24，50:50 w/w)，和在 176°C 下呈現 Tg，在 Tg 下的 Λ Cp 為約 0.2 J/g *°C (圖 25，75:25 w/w)。類似地，如在圖11 (含有HPMC-P)、圖16 (含有HPMC-AS HG)、圖21 (含有HPMC-ASMG)和圖26 (含有Eudragit L100-55)中顯示的那樣，每一組利福昔明/聚合物分散體的材料的Tg由于利福昔明的較聞Tg而隨著利福昔明濃度的增加而增加。物理穩定性評價
在水溶液的應力狀態下，于不同的生物相關條件下，包括在37°C下的0.1N HCl溶液和在37°C下的pH 6.5 FASSIF緩沖液、升高的溫度/相對濕度(40°C/75% RH)和升高的溫度/干燥(60°C)，進行利福昔明/聚合物分散體的物理穩定性評價。X-射線無定形利福昔明-唯一自甲醇通過噴霧干燥制備的樣品，也在相同條件下被經受應力用于比較。于37 °C下在0.1N HCl溶液經受應力
為了評價樣品在保持于37°C下的0.1N HCl溶液中的物理穩定性，在包括0、6和24小時的不同時間點使用偏振光進行觀察并獲得顯微圖像，如在表6中概述的那樣。基于不存在雙折射粒子，當樣品用PLM進行觀察時，用HPMC-AS HG和HPMC-AS MG制備的分散體在這種特定的應力狀態下呈現最高的物理穩定性。在0、6和24小時，于37°C下，在0.1N HCl溶液經受應力的x_射線無定形利福昔明顯示在6小時觀察到的雙折射/消光的證據，表明發生材料的透明消失。在6小時結晶以25:75和50:50 (w/w)的組成存在的樣品、在24小時內結晶以75:25 (w/w)組成存在的樣品，盡管沒有證據表明在6小時或者更早期觀察到結晶。利福昔明/PVP K-90分散體在0.1N HCl溶液中的穩定性隨著PVP K-90濃度的增加而降低可能是由于PVP K-90在溶液中的高溶解度。在t = O小時對用HPMC-P制備的分散體觀察到沒有雙折射/消光的不規則聚集體，t = O小時為剛好向固體加入0.1N HCl溶液的初始時間點。24小時后，以25:75和50:50 (w/w)的組成存在 的樣品依然為非雙折射的聚集體，表明在所檢查的條件下沒有發生透明消失。在6小時對75:25 (w/w)組成的樣品觀察到結晶的證據。在24小時后對所有用HPMC-AS HG和HPMC-AS MG制備的分散體沒有觀察到雙折射/消光，提示這些樣品在暴露于0.1N HCl溶液24小時時抗透明消失。對于用Eudragit L100-55制備的分散體，在暴露于0.1N HCl溶液24小時時，僅在以50:50 (w/w)組成存在的樣品中觀察到具有消光的雙折射粒子。認為對于25:75和75:25 (w/w)組成的分散體，沒有觀察到結晶的證據，不知這種雙折射由一些異物引起還是由表明發生透明消失的結晶固體引起。于37°C下在pH 6.5 FASSIF緩沖液經受應力
也在保持于37°C下的pH 6.5 FASSIF緩沖液中實施所制備分散體的物理穩定性評價。X-射線無定形利福昔明材料也在相同條件下被經受應力用于比較。PLM觀察結果表明，自HPMC-AS HG和HPMC-AS MG制備的分散體在這種應力狀態下呈現最高的物理穩定性。χ-射線無定形利福昔明一在6小時內結晶的唯一材料，所有的利福昔明/PVP Κ-90分散體都是如此。對于用HPMC-P制備的分散體，在6小時內，在以50:50和75:25 (w/w)組成存在的樣品中觀察到具有消光的雙折射粒子，表明材料發生透明消失。24小時后，在25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散體材料中沒有觀察到任何雙折射/消光的。24小時后，對用HPMC-ASHG和HPMC-AS MG制備的所有分散體沒有觀察到雙折射/消光，提示這些樣品在暴露于pH6.5 FASSIF緩沖液24小時時抗透明消失。以50:50和75:25 (w/w)組成存在的利福昔明/Eudragit L100-55分散體用6小時結晶，而24小時后，在以25:75 (w/w)組成存在的樣品中沒有觀察到結晶的證據。在40°C /75% RH條件下經受應力
包括所有分散體和X-射線無定形利福昔明-唯一材料的樣品，基于使用偏振光的顯微鏡的觀察結果，被評價表明存在結晶的證據。每一種樣品在40°C/75% RH條件下經受應力7天后依然為沒有雙折射/消光的不規則聚集體。對包括25:75(w/w)利福昔明/HPMC_P、75:25 (w/w)利福昔明/HPMC-AS HG、75:25(w/w)利福昔明/HPMC-AS MG和25:75 (w/w)利福昔明/Eudragit L100-55的所選擇的樣品實施調制式DSC分析，以檢查在暴露于40°C /75% RH 7天后存在相分離的證據。所有樣品分別在約 148°C (圖 27，25:75 (w/w) HPMC-P)、177°C (圖 28，75:25 (w/w) HPMC-ASHG) U52°C (圖 29，75:25 (w/w) HPMC-AS MG)和 14(TC (圖 30，25:75 (w/w) EudragitL100-55)下呈現單一明顯的Tg，表明每一種分散體的組分在經受應力后依然緊密混溶。盡管使用用手動針孔卷曲的DSC盤，仍可自不可逆的熱流信號觀察到在加熱時自樣品釋放水分。在60°C /干燥條件下經受應力
所有的分散體和X-射線無定形利福昔明-唯一材料，也在60°c /干燥條件下被經受應力7天，并基于使用偏振光的顯微鏡的觀察結果，被評價表明存在結晶的證據。每一種樣品在該條件下經受應力7天后依然為沒有雙折射/消光的不規則聚集體。經噴霧干燥的利福昔明固體分散體
基于來自篩選的實驗結果，HPMC-AS MG和HPMC-P被用于經噴霧干燥以克規模制備另外量的固體分散體。用于加工處理的操作參數呈現于表9中。基于目測，兩種分散體根據XRPD為χ-射線無定形的(圖31和圖36)。50:50 (w/w)利福昔明/HPM`C-AS MG分散體的表征
加載HPMC-AS MG的50% API的表征和結果概述于表10中。樣品基于高分辨XRPD為χ-射線無定形的。自mDSC中使熱流信號換向的明顯階躍變化觀察到在約154°C的單一 Tg，熱容變化為0.4 J/ gV。在約39°C觀察到不可逆的吸熱，這可能是由于材料中的殘留溶劑造成(圖32)。實施TG-1R分析以測定加熱時的揮發物含量。對于這種材料的TGA數據顯示在圖34中。直到 100°C存在0.5%失重。相應于與以20°C /分鐘加熱時由固體釋放的揮發物相關的整體IR強度的Gram-Schmidt圖顯示在圖33中。在I分鐘后所釋放揮發物的強度急劇增加，在 11.5分鐘時最大。瀑布圖(圖34)和聯用IR光譜(圖35)顯示直到"8分鐘時水分流失，然后是甲醇和一些未知的揮發物。這與TAG中斜率的戲劇性變化一致，并可表明材料分解。25:75 (w/w)利福昔明/HPMC-P分散體的表征
加載HPMC-P的分散體的25% API的表征和結果概述于表11中。固體基于高分辨XRPD為χ-射線無定形的(圖36)。根據mDSC，自使熱流信號換向的明顯階躍變化，在約152°C存在單一 Tg。熱容變化為0.4 J/ gV (圖37)。在約46°C觀察到不可逆的吸熱，這可能是由于材料中的殘留溶劑造成。在加熱時產生的揮發物經TG-1R分析。至100°C時樣品的總失重為約1.5 wt%，并且斜率的戲劇性變化發生在約178°C (圖38)。Gram-Schmidt圖(圖39)顯示，在分鐘后加熱時強度小幅增加，隨后直到、分鐘強度變化可忽略不計。然后可觀察到強度的戲劇性變化，在 11分鐘時最大，隨后在高于 12分鐘時為強度的最終增加。如在瀑布圖(圖39)所見的那樣，在整個加熱期間釋放一些揮發物(數據顯示在圖40中，在不同時間點使用聯用IR光譜作為實例)。樣品在整個加熱期間釋放水和在、分鐘后釋放甲醇。通過多元混合物分析的分散體混溶性研究
對于通過噴霧干燥制備的利福昔明/HPMC-AS MG分散體，使用XRPD數據實施多元混合物分析，以檢查組分的物理狀態和檢查混溶性的證據。用MATLAB (v7.6.0)和矯正器(Unscrambler) (v 9.8)進行分析，并且不在cGMP指南下進行。所有樣品的XRPD圖用其校正的基線截斷，并在分析之前使單位面積標準化。預先具有的XRPD圖顯示在圖41中。在分析中，利福昔明和HPMC-AS MG被假定為分開的相(無混溶性)，并且每一種樣品中利福昔明和HPMC-AS MG的組成基于該假設進行估測。如在圖42中顯示的那樣，基于純的單獨相估測的利福昔明與HPMC-AS MG的比率與樣品實際組成不一致，尤其是對于具有高組成HPMC-AS MG (低利福昔明加載)的樣品。而且，產生與利福昔明(圖44)和HPMC-ASMG (圖45)的實際實驗XRPD圖相比較，基于各分開的相的假設對利福昔明和HPMC-AS MG計算的XRPD圖(圖43)。盡管計算的利福昔明圖與其實驗圖相似，但是計算的HPMC-AS MG圖截然不同于其實驗圖。兩種結果提示，利福昔明和HPMC-AS MG不是分開的相，而是在分散體中可混溶的。這種估測和實際組成的差別可能是由于利福昔明和HPMC-AS MG之間的相互作用。表1.經噴霧干燥的利福昔明/PVP K-90的固體分散體試驗
權利要求
1.一種利福昔明的固體分散體形式。
2.依據權利要求1的形式，其中利福昔明的固體分散體形式的特征為與圖2、7、12、17、22,31和36的XRPDs中的一個或多個基本上相似的XRPD。
3.依據權利要求1的形式，其中利福昔明的固體分散體形式的特征為與圖3-6、8-11、13-16、18-21、23-26、27-30和32基本上相似的差示熱分析圖。
4.依據權利要求1的形式，其中所述形式具有單一玻璃化轉變溫度(Tg)的外觀。
5.依據權利要求1的形式，其中一種形式的Tg隨著利福昔明濃度的增加而增加。
6.依據權利要求1的形式，其中一種形式在70°C/75%RH下經受應力I周，固體根據XRPD仍為X-射線無定形的。
7.依據權利要求1的形式，其中一種形式在70°C/75%RH下經受應力3周，固體根據XRPD仍為X-射線無定形的。
8.依據權利要求1的形式，其中一種形式在70°C/75%RH下經受應力6周，固體根據XRPD仍為X-射線無定形的。
9.依據權利要求1的形式，其中一種形式在70°C/75%RH下經受應力12周，固體根據XRPD仍為X-射線無定形的。
10.一種微粒劑，所述微粒劑包含如在權利要求1-9的任何一項中描述的利福昔明的固體分散體形式。
11.依據權利要求10的微粒劑，所述微粒劑進一步包含聚合物。
12.依據權利要求11的微粒劑，其中所述聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等級K-90、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMC-P)等級55、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)等級HG和MG或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)中的一種或多種。
13.依據權利要求12的微粒劑，其中所述微粒劑包含25-75%的聚合物。
14.依據權利要求13的微粒劑，其中所述微粒劑包含40-60%的聚合物。
15.依據權利要求14的微粒劑，其中所述微粒劑包含40-50%的聚合物。
16.依據權利要求15的微粒劑，其中所述微粒劑包含42-44%的聚合物。
17.依據權利要求11的微粒劑，其中所述微粒劑包含等量的利福昔明和聚合物。
18.依據權利要求10的微粒劑，所述微粒劑進一步包含顆粒內控釋劑。
19.依據權利要求18的微粒劑,其中所述顆粒內控釋劑構成微粒劑的約2wt%-約40Wt%。
20.依據權利要求19的微粒劑，其中所述顆粒內控釋劑構成微粒劑的約5wt%-約20wt%。
21.依據權利要求20的微粒劑，其中所述顆粒內控釋劑構成所述制劑的約10wt%0
22.依據權利要求18的微粒劑，其中所述顆粒內控釋劑包含藥學上可接受的賦形劑。
23.依據權利要求22的微粒劑，其中所述顆粒內控釋劑包含藥學上可接受的賦形劑、崩解劑、交聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、碳酸氫鈉和海藻酸鈉。
24.依據權利要求10的微粒劑，所述微粒劑進一步包含表面活性劑。
25.依據權利要求24的微粒劑，其中所述表面活性劑為非離子型的。
26.依據權利要求25的微粒劑，其中所述非離子型表面活性劑構成微粒劑的約2wt%-約 10 wt%0
27.依據權利要求26的微粒劑，其中所述非離子型表面活性劑構成微粒劑的約4wt%-約 8 wt%0
28.依據權利要求27的微粒劑，其中所述非離子型表面活性劑構成微粒劑的約5.0wt%。
29.依據權利要求24的微粒劑，其中所述非離子型表面活性劑包含泊洛沙姆。
30.依據權利要求25的微粒劑，其中所述泊洛沙姆包含泊洛沙姆407。
31.依據權利要求10的微粒劑,所述微粒劑進一步包含抗氧化劑。
32.依據權利要求31的微粒劑，其中所述抗氧化劑選自丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)或沒食子酸丙酯(PG)。
33.依據權利要求31的微粒劑,其中所述抗氧化劑構成微粒劑的約0.1 wt%-約3 wt%。
34.依據權利要求31的微粒劑,其中所述抗氧化劑構成微粒劑的約0.5 wt%-約I wt%。
35.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求10-34中任何一項的微粒劑。
36.依據權利要求35的藥用組合物，所述組合物進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
37.依據權利要求35的藥用組合物，其中所述組合物包括片劑或膠囊劑。
38.依據權利要求37的藥用組合物，其中所述藥用組合物包含崩解劑。
39.一種藥用組合物，所述組合物包含SD利福昔明、聚合物、表面活性劑和控釋劑。
40.依據權利要求39的藥用組合物，所述組合物包含SD利福昔明、HPMC-AS、pluronicF127和交聯羧甲基纖維素Na (CS)。
41.依據權利要求39的藥用組合物，其中所述藥用組合物為片劑或丸劑。
42.依據權利要求39的藥用組合物，所述組合物進一步包含填充劑、助流劑或潤滑劑。
43.依據權利要求40-42中任何一項的藥用組合物，其中所述組合物包含在表37中列出的組分比例。
44.一種用于產生利福昔明的固體分散體的方法，所述方法包括: 制備甲醇、利福昔明、聚合物和表面活性劑的漿料； 噴霧干燥所述漿料。
45.一種用于產生利福昔明的固體分散體的方法，所述方法包括: 制備甲醇、利福昔明、HPMC-AS MG和泊洛沙姆407的漿料；和 噴霧干燥所述漿料。
46.一種用于產生利福昔明的固體分散體形式的方法，所述方法 包括在表1、5或9中列出的一種或多種方法。
全文摘要
本發明涉及包含利福昔明的固體分散體的新的利福昔明形式，制備它們的方法和涉及其在藥物制劑和治療方法中的用途。
文檔編號C07D498/00GK103228662SQ201180043828
公開日2013年7月31日 申請日期2011年7月12日 優先權日2010年7月12日
發明者J.塞爾博, J.滕, M.A.卡比爾, P.戈登 申請人:薩利克斯藥品有限公司