專利名稱：新的雜環(huán)化合物及利用其治療炎性疾病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括苯并咪唑衍生物及其鹽的化合物，作為新的雜環(huán)化合物，更具體地，涉及蛋白酶激活的受體2(PAR-2)抑制劑和用于治療和預(yù)防炎性疾病的組合物。
背景技術(shù)：
蛋白酶激活的受體2 (PAR-2)屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，發(fā)現(xiàn)其與1991年發(fā)現(xiàn)的凝血酶受體(PAR-1)結(jié)合。作為研究PAR-2激活機(jī)制的結(jié)果，已經(jīng)知道PAR-2具有特定的激活機(jī)制，因?yàn)楫?dāng)?shù)鞍酌溉缫鹊鞍酌富蚣?xì)胞來源的類胰蛋白酶切割存在于PAR-2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域末端的肽序列的特定位點(diǎn)時(shí)，出現(xiàn)在該受體末端的肽序列(例如，人類的SLIGRL)與PAR-2 的特定位點(diǎn)結(jié)合，隨后激活 PAR-2 (Exp.Rev.Mol.Med.4 (16): 1-17, 2002)。據(jù)最近報(bào)道，PAR-2在皮膚炎癥反應(yīng)、皮膚屏障功能以及瘙癢發(fā)生中發(fā)揮重要作用，從而體現(xiàn)了 PAR-2的作用與表現(xiàn)出所有那些癥狀作為主要疾病癥狀的特應(yīng)性皮炎之間的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。已知PAR-2表現(xiàn)于人類的各種細(xì)胞中，并且據(jù)報(bào)道其有效誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞的激活反應(yīng)等。據(jù)報(bào)道，PAR-2還促進(jìn)黑素體的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)參與皮膚中角質(zhì)細(xì)胞與黑素細(xì)胞之間的信號傳輸機(jī)制，因此與皮膚的色素沉著密切相關(guān)(Drug Dev.Res.59:408-416，2003)。此外，據(jù)最近報(bào)道，PAR-2的激活與皮膚屏障功能密切相關(guān)。也就是，據(jù)報(bào)道，當(dāng)皮膚屏障功能受到損壞時(shí)，角質(zhì)層中蛋白酶的活性快速增強(qiáng)，這導(dǎo)致PAR-2的激活
(J.1nvest Dermatol 126:2074-2076，2006),并且已經(jīng)證實(shí),屋塵螨或蟑螂來源的物質(zhì)-
其是一種引起并惡化特應(yīng)性皮炎的變應(yīng)原——也具有激活PAR-2的作用。本研究人員以前的研究表明，當(dāng)將變應(yīng)原施加于皮膚屏障損壞的皮膚時(shí)，PAR-2的激活抑制皮膚屏障功能的恢復(fù)，并且當(dāng)同時(shí)施加PAR-2抑制劑和變應(yīng)原時(shí)，屏障恢復(fù)機(jī)制正?；?J.1nvest.Dermatol.128:1930-1939，2008)。還曾報(bào)道，當(dāng)將PAR-2抑制劑施加于皮膚屏障損壞的皮膚時(shí)，能促進(jìn)皮膚屏障的恢復(fù)?？紤]到，皮膚屏障損壞是患有特應(yīng)性皮炎患者皮膚中最常見的癥狀，預(yù)期PAR-2抑制劑恢復(fù)皮膚屏障損壞的這種作用能有助于改善特應(yīng)性皮炎的癥狀。據(jù)報(bào)道，PAR-2的真皮內(nèi)激活引起瘙癢，并且已知這種瘙癢引起抓撓行為。根據(jù)現(xiàn)有的有關(guān)PAR-2抑制劑止癢效果的研究結(jié)果(日本專利公開N0.JP2004-170323)，已經(jīng)報(bào)道，當(dāng)將PAR-2抑制劑施加于皮膚時(shí)，抓撓行為明顯減少。根據(jù)已知的瘙癢機(jī)制，神經(jīng)細(xì)胞由于存在于皮膚神經(jīng)纖維中PAR-2的激活而被激活，從而瘙癢信號被傳送到大腦。已證實(shí)，在將PAR-2激活材料施加于動(dòng)物模型的皮膚時(shí)，與瘙癢有關(guān)的PAR-2功能快速增加抓撓次數(shù)，并且當(dāng)PAR-2的激活受到抑制時(shí)，這種現(xiàn)象受到抑制(J.Neurosc1.2003, 23，6176-6180)。作為具有針對PAR-2的選擇性抑制功效的材料，目前全世界已知兩種，其中之一是EntreMed公司的ENMD-1, 068，EntreMed公司是美國的生物風(fēng)險(xiǎn)投資公司，ENMD-1，068的功效在學(xué)術(shù)期刊中得到證實(shí)。住友商事制藥公司(Sumitomo Pharmacy Company)的日本專利公開N0.2004-170323公開了 PAR-2抑制劑。
權(quán)利要求
1.下述化學(xué)式I所示的雜環(huán)化合物: [化學(xué)式1]
2.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物，其中， R1 是(C1-C7)烷基； R2選自氫、鹵素、(C1-C7)烷基、(C6-C12)芳基和(C6-C12)芳基(C1-C7)烷基； R3選自氫、齒素、(C1-C7)烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C7)烷氧羰基和
3.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物，其中， R1是甲基; R2是芐基或苯基，且R2的芐基或苯基可以進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代:鹵素、(C1-C7)烷基或者5-或6-元雜環(huán)燒基；O R3獨(dú)立地選自(C1-C7)烷氧基羰基和
4.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物，其中所述雜環(huán)化合物由下述化學(xué)式2表示: [化學(xué)式2]
5.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物，其中所述雜環(huán)化合物選自下述結(jié)構(gòu):
6.用于治療和預(yù)防炎性皮膚疾病的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式I的雜環(huán)化合物或其藥用鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于治療和預(yù)防炎性皮膚疾病，所述炎性皮膚疾病包括痤瘡、酒糟鼻、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎、炎癥后色素沉著(PIH)、接觸性皮炎、瘙癢、牛皮癬、扁平苔癬、濕疹、皮膚感染以及內(nèi)瑟頓氏綜合征。
8.用于治療皮膚創(chuàng)傷的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式I的雜環(huán)化合物或其藥用鹽。
9.用于治療和預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移、胃腸疾病、哮喘和肝硬化的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式I的雜環(huán)化合物或其藥用鹽。
10.蛋白酶激活的受體2(PAR-2)抑制劑組合物，其包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式I的雜環(huán)化合物或其藥用鹽。
11.化妝組合物,其包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式I的雜環(huán)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，其具有治療和預(yù)防炎性疾病以及治療皮膚創(chuàng)傷的作用，特別是具有恢復(fù)損壞的皮膚屏障、緩解炎性皮膚疾病引起的炎癥和瘙癢的作用。含有本發(fā)明化合物作為有效成分的組合物可以用于緩解各種炎性疾病和其中蛋白酶激活的受體2(PAR-2)表達(dá)增加的疾病。特別地，含有本發(fā)明化合物作為活性成分的組合物抑制皮膚中PAR-2的活性，因此，其可用作抗炎組合物用于炎性皮膚疾病如特應(yīng)性皮炎。
文檔編號C07D471/04GK103119042SQ201180041194
公開日2013年5月22日 申請日期2011年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月25日
發(fā)明者郭亨燮, 金容柱, 金旭益, 樸炳德, 樸泰教, 禹成昊, 尹政律, 李坮衍, 李享俶, 全正銀, 鄭世奎, 崔亨默 申請人:株式會(huì)社新藥