專利名稱：4-異丙基苯基山梨醇化合物的晶型及其制備方法
技術領域：
本發明涉及作為糖尿病治療藥的有效成分有用的4-異丙基苯基山梨醇的晶型及其制備方法。
背景技術：
血糖值已成為代謝綜合癥的生物標記之一，如果空腹時血糖顯示126mg/dL以上，則診斷為糖尿病。另外，即使空腹時血糖正常，餐后2小時血糖值達到140 200mg/dL的情況下，也會診斷為糖耐量異常(或餐后高血糖)。近年來的流行病學研究報導糖耐量異常會增加心血管障礙的風險(參見非專利文獻I和2)。而且，有報導稱通過施以運動療法或藥物治療，可以抑制糖耐量異常向2型糖尿病的發展，也可以顯著抑制高血壓的發病(參見非專利文獻3)。由此認為抑制餐后高血糖對于抑制糖尿病和代謝綜合癥的發病是很重要的，對控制餐后高血糖的藥物的需求正逐步增加。過去，作為改善餐后高血糖的藥物，抑制糖類的水解酶、延緩糖從小腸吸收的α -葡萄糖苷酶抑制劑被廣泛應用，同時也在開發具有新作用機理的餐后高血糖改善藥。在哺乳動物的小腸上皮，鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白I(SGLTl)高頻率表達。已知該SGLTl在小腸依賴于鈉，負責葡萄糖和半乳糖的能動輸送。基于此，報道了能夠通過抑制SGLTl活性，抑制從食物中吸收葡萄糖，對餐后高血糖的預防或治療有用的吡唑衍生物(參見專利文獻1 6)。另一方面，鈉依存性葡萄糖協同轉運蛋白2 (SGLT2)在腎臟高頻率表達，已被腎小球過 濾的葡萄糖會通過SGLT2被再吸收(參見非專利文獻4)。而且，有報道稱通過抑制SGLT2活性，可以促進糖排泄到尿中，顯示出降血糖作用(參見非專利文獻5)。作為SGLT2抑制劑的特征，其臨時降低血糖的作用優良，但像SGLTl抑制劑那樣控制餐后高血糖的作用則較差。另外，有報道稱C-苯基山梨醇衍生物不僅抑制SGLTl活性，同時還抑制SGLT2活性(參見專利文獻7)。另一方面，對餐后高血糖改善藥這樣需要持續給藥的藥物而言，藥物有效劑量和表現出毒性、副作用的劑量之間有較寬的安全范圍是很重要的。特別是，體內殘留性藥物的情況下，難以控制治療所必需的給藥量，加上體內殘留的藥物就會表現出過量的藥物效果，導致不希望的毒性和副作用。例如，已知在分子內具有叔胺等親水基團和芳香環等疏水基團的陽離子性藥物，往往會與磷脂疏水結合，并被攝取到溶酶體內，在全身的器官中蓄積。作為典型的例子，氯喹會出現視網膜障礙的問題，環己哌啶會在肺或小腦發生改變，導致神經障礙的問題(參見非專利文獻6)。因此，我們希望藥物在顯示出藥效后能快速從體內排泄，特別是對于必須連續給藥的餐后高血糖改善藥，希望有不存在體內殘留問題的藥物。另外，作為藥品，希望有工業規模容易處理，以及產品的保存穩定性優良的物理特性。專利文獻專利文獻I國際公開第W02002/098893號說明書 專利文獻2國際公開第W02004/014932號說明書 專利文獻3國際公開第W02004/018491號說明書 專利文獻4國際公開第W02004/019958號說明書 專利文獻5國際公開第W02005/121161號說明書 專利文獻6國際公開第W02004/050122號說明書 專利文獻7國際公開第W02007/136116號說明書 非專利文獻
非專利文獻IlPan XR等，Diabetes Care,第20卷，第537頁，1997年非專利文獻2M Tominaga等，Diabetes Care,第22卷,第920頁，1999年非專利文獻 3] J.-L.Chiasson 等，Lancent,第 359 卷，第 2072 頁，2002 年非專利文獻 4Ε.Μ.Wright, Am.J.Physiol.Renal.Physiol.,第 280 卷,第FlO 頁，2001 年
非專利文獻 5G.Toggenburger 等，Biochim.Biophys.Acta,第 688 卷，第 557 頁，1982 年
非專利文獻6日藥理志，Folia Pharmacol.Jpn.第113卷,第19頁，1999年。
發明內容
本發明目的在于，提供藥效劑量和表現出毒性、副作用的劑量之間的安全范圍寬，顯示SGLTl抑制作用，且上述物理 特性優良的新型化合物晶體。本發明人等為了完成上述課題，反復進行悉心研究，結果發現(IS)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇(以下有時也稱為化合物(A))藥效劑量與表現出毒性、副作用的劑量之間的安全范圍寬，顯示SGLTl抑制作用，且通過制成其乙醇溶劑合物，可以提供上述物理特性優良的新型化合物晶體，另外，上述乙醇溶劑合物能夠容易地向其他晶型轉變，從而完成了本發明。本發明的一種實施方式是，(1S)-1，5_脫水-1- [5- (4-{(1Ε)-4- [(1_{[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物的晶體，具有下述(a) (C)的物理性質。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度
具有峰；
(b)在紅外線吸收光譜中，特征吸收譜帶位于3538011-^3357(^^2964011-^1673011'1634cm 1 和 1505cm 1 ;且
(c)熔點在111°C附近。本發明的另一實施方式是，具有下述(a) (C)的物理性質的晶體的制備方法，其特征在于，在乙醇或者具有與乙醇相混合的性質的有機溶劑和乙醇的混合液中，溶解-1，5-脫水-1-[5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙燒-2-基)苯基]-D-山梨醇后，在O 80°C結晶,將得到的晶體在50°C以下進行干燥。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度
具有峰；
(b)在紅外線吸收光譜中，特征吸收譜帶位于3538011-^3357(^^2964011-^1673011'1634cm 1 和 1505cm 1 ;且
(c)熔點在111°C附近。本發明的另一實施方式是，(1S)-1，5_脫水-1- [5- (4- {(IE )-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體(A型晶體)，具有下述(a) (b)的物理性質。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 6.1度、13.7度、18.0度和18.7度具有峰；且
(b)熔點在110°C附近。·本發明的另一實施方式是，具有下述(a) (b)的物理性質的晶體(A型晶體)的制備方法，其特征在于，在水或磷酸緩沖溶液中懸濁(IS)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物后，在35°C以下進行干燥。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 6.1度、13.7度、18.0度和18.7度具有峰；且
(b)熔點在110°C附近。本發明的另一實施方式是，(1S)-1，5_脫水-1- [5- (4-{(1Ε)-4- [(1_{[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體(B型晶體)，具有下述(a) (b)的物理性質。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 6.4度、10.9度、16.9度和18.1度具有峰；且
(b)熔點在115°C附近。本發明的另一實施方式是，具有下述(a) (b)的物理性質的晶體(B型晶體)的制備方法，其特征在于，在具有與異丙基醚相混合的性質的有機溶劑(乙醇除外)和異丙基醚的混合液或者具有與己烷或庚烷相混合的性質的有機溶劑(乙醇除外)和己烷或庚烷的混合液中，懸濁(IS)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基} -2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物后，在室溫 100°C進行干燥。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 6.4度、10.9度、16.9度和18.1度
具有峰；且(b)熔點在115°C附近。本發明的另一實施方式是，(1S)-1，5_脫水-1- [5- (4-{(1Ε)_4_ [(1_{[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體(C型晶體)，具有下述(a) (b)的物理性質。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 10.7度、17.9度和19.7度具有峰；且
(b)熔點在127°C附近。本發明的另一實施方式是，具有下述(a) (b)的物理性質的晶體(C型晶體)的制備方法，其特征在于，將(1S)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基} -2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體(A型晶體)在減壓條件下升溫至室溫 150°C后，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑懸濁后，在35°C以下進行干燥。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 10.7度、17.9度和19.7度具有峰；且
(b)熔點在127°C附近。本發明的另一實施方式是，(1S)-1，5_脫水-1- [5- (4_ {(IE )-4- [(1- {[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體(二水合物的晶體)，具有下述(a) (b)的物理性質。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 17.2度、17.8度和20.9度具有峰；且
(b)熔點在121°C附近。本發明的另一實施方式是，具有下述(a) (b)的物理性質的晶體(二水合物的晶體)的制備方法，其特征在于，在異丙基醚與甲醇的混合液中，懸濁(is)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物后，在室溫進行干燥。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 17.2度、17.8度和20.9度具有峰；且
(b)熔點在121°C附近。(1S)-1，5_ 脫水-1- [5- (4-{(IE)-4- [(1_{[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物是在室溫附近的溫度下穩定的晶型，保存穩定性優良。另外，由于可以通過簡便的方法精制成高純度，因此非常適于工業生產。而且，上述乙醇溶劑合物也可以根據需要，容易地轉變成其他晶型。
圖1表示乙醇溶劑合物的粉末X射線衍射圖。
圖2表示乙醇溶劑合物的紅外吸收光譜(KBr法)。圖3表示乙醇溶劑合物的示差熱分析/熱重測定曲線。圖4表示A型晶體的粉末X射線衍射圖。圖5表示A型晶體的示差熱分析/熱重測定曲線。圖6表示B型晶體的粉末X射線衍射圖。圖7表示B型晶體的示差熱分析/熱重測定曲線。圖8表示C型晶體的粉末X射線衍射圖。圖9表示C型晶體的示差熱分析/熱重測定曲線。圖10表示二水合物晶體的粉末X射線衍射圖。圖11表示二水合物晶體的示差熱分析/熱重測定曲線。
具體實施例方式以下具體說明實施本發明的方式。本發明的化合物(1S)-1，5-脫水-1-[5- (4_ {(IE )-4- [(1- {[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基} -2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇(以下有時稱為化合物(A))，具有如下所示的化學結構式。化I
權利要求
1.(is)-l，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物的晶體，其具有下述(a) (c)的物理性質， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰； (b)在紅外線吸收光譜中，特征吸收譜帶位于3538CHT1、3357cm_1、2964cm_1、1673cm_1、1634cm 1 和 1505cm 1 ;且 (c)熔點在111°C附近。
2.具有下述(a) (c)的物理性質的晶體的制備方法，其特征在于，在乙醇或者具有與乙醇相混合的性質的有機溶劑和乙醇的混合液中，溶解(IS)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇后，在O 80°C結晶，將得到的晶體在50°C以下進行干燥， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰； (b)在紅外線吸收光譜中，特征吸收譜帶位于3538011-^3357(^^2964011-^1673011'1634cm 1 和 1505cm 1 ;且 (c)熔點在111°C附近。
3.(1S)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE )-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體，具有下述(a) (b)的物理性質， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 6.1度、13.7度、18.0度和18.7度具有峰；且 (b)熔點在110°C附近。
4.具有下述(a) (b)的物理性質的晶體的制備方法，其特征在于，在水或磷酸鹽緩沖液中懸濁(IS)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基} -2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物后，將得到的晶體在35°C以下進行干燥， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 6.1度、13.7度、18.0度和18.7度具有峰；且 (b)熔點在110°C附近。
5.(1S)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE )-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體，具有下述(a) (b)的物理性質， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 6.4度、10.9度、16.9度和18.1度具有峰；且 (b)熔點在115°C附近。
6.具有下述(a) (b)的物理性質的晶體的制備方法，其特征在于，在具有與異丙基醚相混合的性質的有機溶劑(乙醇除外)和異丙基醚的混合液或者具有與己烷或庚烷相混合的性質的有機溶劑(乙醇除外)和己烷或庚烷的混合液中，懸濁(1S)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物后，將得到的晶體在室溫 100°C下進行干燥， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 6.4度、10.9度、16.9度和18.1度具有峰；且 (b)熔點在115°C附近。·
全文摘要
本發明針對(1S)-1，5-脫水-1-［5-(4-｛(1E)-4-［(1-｛［2-(二甲基氨基)乙基］氨基｝-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基］-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基｝苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基］-D-山梨醇，提供穩定性高的晶體及其制備方法。具體而言，是具有以下物理性質的乙醇溶劑合物以及由乙醇溶劑合物轉變成的其他多種晶型；(a)在粉末X射線衍射(Cu-Kα)中，在2θ＝5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰；(b)在紅外吸收光譜中，特征吸收譜帶位于3538cm-1、3357cm-1、2964cm-1、1673cm-1、1634cm-1和1505cm-1；且(c)熔點在111℃附近。
文檔編號C07D309/10GK103168035SQ20118004033
公開日2013年6月19日 申請日期2011年8月19日 優先權日2010年8月20日
發明者木村好博, 伊村維晃, 大崎尚人, 松島步 申請人:大正制藥株式會社