專利名稱：激酶抑制劑的晶體形式的制作方法
技術領域：
本發明涉及N- (4- {4-氨基-7-[ト(2-羥基こ基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3, 2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸鹽的晶體形式，用于制備其晶體形式、藥物制劑的方法，和治療癌癥的方法。
背景技術：
有絲分裂是微管紡錘體使重復染色體組分離成兩個子細胞的完全復制的過程。已經發現極光激酶一基因組穩定性所需的關鍵有絲分裂調節劑一在人類腫瘤中過度表達。因此，在治療領域中存在對抑制極光激酶的化合物、包含抑制劑的組合物和治療在其過程中極光激酶失調或過度表達的疾病的方法的需要。蛋白質的可逆磷酸化是介導真核細胞信號傳導的主要生物化學機制之一。這個反應通過將ATP的g-磷酸基轉移給靶蛋白質上的羥基的蛋白激酶催化。518種此類酶存在于人基因組中，其中 90種選擇性催化酪氨酸羥基的磷酸化。胞質酪氨酸激酶位于細胞內，而受體酪氨酸激酶(RTKs)具有細胞外和細胞內結構域且充當跨膜細胞表面受體。像這樣，RTKs介導針對環境信號的細胞應答，且促進廣泛范圍的細胞過程，包括増殖、遷移和存活。RTK信號傳導途徑通常是高度調節的，然而，它們的超活化已顯示促進癌細胞的生長、存活和轉移。失調的RTK信號傳導通過基因超表達或突變發生，并且已與多種人癌癥的進展關聯。VEGF受體(VEGFR)家族由3種RTKs組成KDR (含激酶插入結構域的受體；VEGFR2) ,FLTl (Fms樣酪氨酸激酶；VEGFR1)和FLT4(VEGFR3)。這些受體介導血管內皮生長因子(VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盤生長因子(PlGF))的生物學功能，該因子為以不同親和カ結合VEGF受體的同ニ聚糖蛋白家族。KDR是VEGF-A，下文稱為VEGF的促有絲分裂、血管生成和通透性增強效應的主要介質。許多不同細胞類型能夠產生VEGF，然而，它的生物學活性通過KDR的內皮細胞選擇性表達占優勢地限制于脈管系統。并不令人驚訝地，VEGF/KDR軸是血管生成的主要介質，所述血管生成是新血管通過其由預先存在的脈管形成的方式。FLTl結合VEGF、VEGF-B和胎盤生長因子。FLTl在平滑肌細胞、單核細胞和造血干細胞加上內皮細胞的表面上表達。FLTl信號傳導的活化導致骨髓源性的內皮祖細胞的動員，其召募至它們在其中促成新血管形成的腫瘤。FLT4介導VEGF-C和VEGF-D的信號傳導，這介導腫瘤相關的淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管是在轉移過程中癌細胞通過其從實體瘤散布的途徑之一。CSF-1R由逆轉錄病毒癌基因v-fms的細胞同系物編碼，并且是巨噬細胞發育的主要調節物。巨噬細胞是腫瘤間質的常見組分，并且已顯示其以對于腫瘤生長和轉移有利的方式修飾細胞外基質。KIT由造血祖細胞、肥大細胞、生殖細胞和由腸中的起搏細胞(Cajal的間質細胞)表達。它通過2種一般機制促成腫瘤進展，即通過其配體干細胞因子(SCF)的自分泌刺激和通過導致配體依賴性激酶活性的突變。
FLT3通常在造血干細胞上表達，在其中它與FLT3配體(FL)的相互作用刺激干細胞存活、增殖和分化。除在多種白血病細胞中超表達外，FLT3在血液惡性腫瘤中頻繁突變，其中約三分之一具有急性髓樣白血病(AML)的患者具有活化突變。通過調整酪氨酸激酶的活性以調節和調整異常或不適當的細胞增殖、分化或代謝的特異性抑制信號轉導和細胞增殖的有效小化合物的鑒定因此是希望的。特別地，特異性抑制酪氨酸激酶的功能的方法和化合物的鑒定將是有利的，所述酪氨酸激酶對于血管生成過程或血管高滲透性形成(導致水腫、腹水、滲出、滲出物和大分子外滲和基質沉積以及相關病癥)是必需的。已經鑒定了抑制蛋白激酶如極光激酶和激酶的VEGFR和TOGFR家族的化合物，包括N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲。這些化合物和制備它們的方法公開于美國專利申請號12/632183(下文的“’ 183申請”)中，該申請被以引用的方式整體并入本文中。目前已經發現N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸鹽能夠轉化為晶體形式，其能夠有利地用作癌癥治療中的活性藥物成分。為了這個目的，將這些晶體形式轉化為藥物制劑。晶體形式是其中分子相對于彼此的位置根據三維晶格結構來排列的形式。多晶形物是由固態分子的不同排布產生的同一化合物的不同晶體形式。多晶形物在其物理性質而非其化學組成上彼此不同。多晶形物在開發合適的藥物劑型中尤其受關注。某些多晶形物形式可以展示出優越的穩定性和可保存性，導致藥物產品提高的貯存期限。另外，某些多晶形物形式更易于以高純度的大量的方式制造。重要的是，活性藥物成分的多晶形物能夠具有不同的水溶解度和溶解速率，其由于在同一化合物的多晶形物之間的生物利用度的潛在差異而可以具有治治療有效果。本發明提供了 N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸鹽的晶體形式，其在一個或多個以下特性中具有有益性質配制成藥物劑型的能力、藥物劑型的足夠的貯存期限、和/或有效地以藥物劑型給藥的能力。發明概述
在一種實施方案中，本發明提供了固態晶體形式的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的檸檬酸
二氫鹽。在一種實施方案中，本發明提供了固態晶體形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的檸檬
酸氫鹽。在其它實施方案中，本發明提供了 在本文中表征的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2_羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽的晶態多晶形物，并將其稱為檸檬酸ニ氫鹽形式I。在其它實施方案中，本發明提供了檸檬酸ニ氫鹽形式I的水合形式，包括一水合物形式。在其它實施方案中，本發明提供了在本文中表征的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2_羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽的晶態多晶形物，并將其稱為檸檬酸氫鹽形式II。在其它實施方案中，本發明提供了檸檬酸氫鹽形式II的水合形式，包括一水合物形式。還提供了包含N-(4_{4-氨基-7-[1-(2_羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。還提供了包含N-(4_{4-氨基-7-[1-(2_羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽形式II和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。還提供了用于制備N-(4_{4-氨基-7-[l_(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I的方法，所述方法包括提供包含N-(4-{4-氨基-7-[ト(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲、水、丙酮和檸檬酸的混合物，并使N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基) -1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的朽1檬酸ニ氫鹽形式I存在于該混合物中。還提供了用于制備N-(4_{4-氨基-7-[l_(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽形式11的方法，所述方法包括提供包含N-(4-{4-氨基-7-[ト(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲、水、四氫呋喃和檸檬酸的混合物，并使N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的朽1檬酸氫鹽形式II存在于該混合物中。在其它實施方案中，本發明提供了用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的固態晶體形式的#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-が-(3-氟苯基)脲的檸檬酸鹽，其中所述晶體形式為形式I或II或(b)包含固態晶體形式的#-(4-{4-氨基-7-[ト(2-羥基こ基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-が-(3-氟苯基)脲的檸檬酸鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其中所述晶體形式為形式I或II。這樣的癌癥的實例包括骨髄增生異常綜合征、急性髓樣白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌和卵巢癌。還提供了用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括將固態晶體形式的#-(4-{4-氨基-7-[ト(2-羥基こ基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-が-(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽溶于藥學上可接受的溶劑或溶劑混合物中，并對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的所得溶液，其中所述晶體形式為形式I。
還提供了用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括將固態晶體形式的#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)- (3-氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽溶于藥學上可接受的溶劑或溶劑混合物中，并對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的所得溶液，其中所述晶體形式為形式I。還提供了用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括將固態晶體形式的#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)- (3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽分散于藥學上可接受的聚合物載體中，并對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的所得固體分散體，其中所述晶體形式為形式II。還提供了用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括將固態晶體形式的#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)- (3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽溶于藥學上可接受的溶劑或溶劑混合物中，并對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的所得溶液，其中所述晶體形式為形式II。包括上文提供的那些更具體的方面的本發明另外的實施方案將在下文的詳細描述中找到或將從其變得清楚。附圖的簡要說明
圖1是晶態多晶形物形式I (4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽的PXRD掃描。圖2是晶態多晶形物形式II Ar-(4_ {4_氨基_7_ [1-(2_輕基乙基)-1//-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-^-(3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽的PXRD掃描。具體描述
本發明包括#-(4-{4_氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸鹽的晶體形式。按照上文引用的美國專利申請號12/632183的實施例1中的描述示例性地制備N-(4-{4-氨基_7-[1-(2_羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲的游離堿，該申請的整個公開內容被以引用的方式并入本文中。在本文中出于方便起見所使用的術語“游離堿”是指與N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羥基乙基)-W-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-^-(3-氟苯基)脲的任何鹽相區別的其母體化合物。本領域那些技術人員也將理解，當提及ΛΗ4-{4-氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-L7-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3-氟苯基)脲時，術語“一水合物”是指每個#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3-氟苯基)脲分子具有一個水分子。在一種實施方案中，本發明包括固態晶體形式的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2_羥基乙基)-W-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-^-(3-氟苯基)脲的檸檬酸
二氫鹽。在一種實施方案中，本發明包括N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]卩比唳-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲的朽1檬酸二氫鹽的晶體形式，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰11.80、14. 59、15. 95、21· 38、26· 12° 2Θ，±0.2° 2 Θ，在本文中被定義為形式 I。
本發明的另一方面包括N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I的晶體形式，其特征至少在于在每個以下位置的粉末X射線衍射峰11.80、14. 59,15. 95,21. 38、26. 12° 2 0，± 0. 2° 20。本發明的另一方面包括N-(4_{4-氨基-7-[1-(2_羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I的晶體形式，其特征至少在于在每個以下位置的粉末X射線衍射峰7. 56,7. 96,11. 80,12. 42,13. 44、14. 59、15. 66、15. 95、16. 69、21. 38、22. 40、22. 82、23. 98、24. 50、24. 99、26. 12 。 20，土0. 2° 2 0。在另ー種實施方案中，本發明包括一水合物形式的形式I。在另ー種實施方案中，本發明提供了用于制備固態晶體形式的N-(4_{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽的方法，其中所述晶體形式為形式I。所述方法包括a)提供包含⑴N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3, 2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)服、水、丙酮和檸檬酸的混合物；b)使N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，- (3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽晶體形式I存在于該混合物中。該方法還可以包括分離固態晶體形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽，其中所述晶體形式為形式I。本發明還包括包含N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I和ー種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在ー種實施方案中，本發明包括固態晶體形式的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2_羥基乙基)-W-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-。-氟苯基)脲的檸檬酸
ニ氫鹽。在另ー種實施方案中，本發明包括固態晶體形式的化合物#-(4-{4_基-7-[1-(2-羥基こ基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-が-(3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽，其中所述晶體形式為形式II，其特征至少在于在任何ー個或多個以下位置的粉末父射線衍射峰8.65、15.18、24.47、28.02° 20，±0.2° 20。本發明的另一方面包括N-(4_{4-氨基-7-[1-(2_羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽形式II的晶體形式，其特征至少在于在每個以下位置的粉末X射線衍射峰8. 65、15. 18、24. 47、28. 02° 20，土0.2° 20。本發明的另一方面包括N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽形式II的晶體形式，其特征至少在于在每個以下位置的粉末X射線衍射峰5. 71,6. 30,7. 27,8. 65,9. 80、13. 06,14. 31,15. 18,15. 92,16. 68,17. 71,20. 17,21. 98,23. 30,24. 47,26. 11,28. 02。2 0，± 0. 2。2 0。在另ー種實施方案中，本發明提供了用于制備固態晶體形式的N-(4_{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽的方法，其中所述晶體形式為形式II。所述方法包括a)提供包含⑴N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲、水、四氫呋喃和檸檬酸的混合物；和&)使^(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽晶體形式I存在于該混合物中。該方法還可以包括分離固態晶體形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽，其中所述晶體形式為形式II。本發明還包括包含N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)_1Η_吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽形式II和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)_1Η_吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的檸檬酸鹽的晶體形式，例如形式I或II，可以用作用于制備適合于對需要其的受試者以任何途徑給藥(包括口服)的藥物組合物的API。其它給藥途徑包括但不限于胃腸外、舌下、含服、鼻內、肺部、局部、透皮、皮內、眼、耳、直腸、陰道、胃內、顱內、滑膜內和關節內的途徑。當期望以溶液形式(例如用于口服或胃腸外給藥的液體制劑)提供N-(4_{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸鹽例如形式I或 II時，N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸鹽當然將不以晶體形式存在于這樣的制劑中；確實，通常不期望晶體存在于這樣的制劑中。然而，盡管如此，本發明的晶體N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3_基}苯基)_N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽或檸檬酸氫鹽在用于制備這樣的制劑的方法中可以是重要的(作為API)。甚至當期望的制劑為含有無定形形式(例如固體分散體制劑)的N-(4_{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽或檸檬酸氫鹽的一種制劑時，晶體N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽或檸檬酸氫鹽在用于制備這樣的制劑的方法中仍然可以是有用的(作為API)。作為API，N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽或檸檬酸氫鹽的晶體形式如形式I或II相對于無定形形式具有優越性。例如，API至大部分監管機構所要求的高純度的純化是更有效率的，并因此當API為晶體而非無定形形式時花費更少。對于晶體，API固體的物理和化學穩定性以及因此的貯存期限也通常好于無定形形式。相對于傾向于呈油性或粘性的無定形形式，處理的容易度得到了改善。在晶體材料的情況下(具有很好地確定的干燥或去溶劑化溫度)，與無定形材料的情況(對于有機溶劑具有更大的親和力并且沒有很好地確定的干燥溫度)相比，干燥更直接并且更容易控制。使用晶體API的下游加工實現改進的方法控制。這些優點是示例性的而非限定性的。當根據適當的方案將所述組合物給藥于需要其的受試者時，N-(4_{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲以能夠是治療有效的量存在于本發明的藥物組合物中。通常，取決于所討論的化合物，單位劑量(單次的給藥量)為約10-約1000 mg，其可以以適當的頻率例如每日兩次至每周一次給藥。當給藥頻率為每日一次(q. d.)時，単位劑量和每日劑量相同。示例性地，單位劑量通常為約25-約1，000 mg，更通常為約50-約500 mg，例如為約50、約100、約150、約 200、約 250、約 300、約 350、約 400、約 450 或約 500 mg。賦形劑包括但不限于，例如，包封材料和添加剤，如吸收促進劑、抗氧化劑、粘合齊U、緩沖劑、載體、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化剤、增充劑、填充劑、調味劑、助流劑、保濕劑、潤滑劑、芳香劑、防腐剤、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑、其混
合物等。用于制備包含待以固體劑型ロ服給藥的晶體N-(4_{4-氨基-7-[1-(2_羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II的制劑或采用其制備的制劑的賦形劑包括例如瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、芐醇、苯甲酸芐酷、1，3-丁ニ醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、こ酸纖維素、可可脂、共聚維酮、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聯聚維酮、甘油ニ脂、こ醇、こ基纖維素、月桂酸こ酷、油酸こ酷、脂肪酸酷、明膠、胚油、葡萄糖、甘油、花生油、羥基丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、甘油單酯、橄欖油、聚維酮、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯淀粉、聚維酮、丙ニ醇、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、ニ氧化硅、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨醇鈉、硬脂酰富馬酸鈉、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鹽或酯(stearyl fumarate)、蔗糖、表面活性剤、滑石、西黃蓍膠、四氫糠醇、甘油三酷、維生素E及其衍生物、水、其混合物等。用于制備包含待以液體劑型經眼或ロ服給藥的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II`的組合物或采用其制備的組合物的賦形劑包括，例如，1，3-丁ニ醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、こ醇、去水山梨糖醇的脂肪酸酷、胚油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚こニ醇、丙ニ醇、芝麻油、水、其混合物等。用于制備包含待以滲透形式給藥的N-(4_{4_氛基_7-[1-(2_輕基こ基)_1H_批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II的組合物或采用其制備的組合物的賦形劑包括，例如，氯氟烴、こ醇、水、其混合物等。用于制備包含待以胃腸外給藥的N-(4_{4-氨基-7-[1-(2_羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II的組合物或采用其制備的組合物的賦形劑包括，例如，I, 3-丁ニ醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚油、花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U. S. P.或等滲氯化鈉溶液、水、其混合物等。用于制備包含待以直腸或陰道給藥的N-(4_{4-氨基-7-[1-(2_羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II的組合物或采用其制備的組合物的賦形劑包括但不限于可可脂、聚こニ醇、蠟、其混合物等。
所述組合物通常以提供藥物的治療有效的每日劑量的量給藥。本文中的術語“每日劑量”是指每天給藥的藥量，無論給藥的頻率如何。例如，如果受試者每日接受兩次150mg的單位劑量，那么每日劑量為300 mg。術語“每日劑量”的使用將理解為并非暗示每日必須給藥一次特定劑量。然而，在特定的實施方案中，給藥頻率是每日一次(q.d.)，并且每日劑量和單位劑量在這種實施方案中是同樣的情況。構成治療有效劑量的情況取決于特定化合物、受試者(包括受試者的種和體重)、待治療的疾病(例如，癌癥的特定類型)、該疾病的階段和/或嚴重性、個體受試者對該化合物的耐受性、該化合物是在單一療法中給藥還是與一種或多種其它藥物(例如用于治療癌癥的其它化學治療)聯合給藥，以及其它因素。因此，每日劑量可以在寬范圍內變化，例如從約10至約1000 mg。更大或更小的每日劑量在特定情況下可以是合適的。將理解本文中的“治療有效”劑量在本文中的表述并非必須要求藥物是有治療有效的(如果僅給藥單次這樣的劑量);通常治療效果取決于根據方案(包括給藥的合適的頻率和持續時間)重復給藥的組合物。非常優選地是，盡管所選擇的每日劑量足以在治療癌癥方面提供益處，但不應該足以引發不利的副作用至不可接受的或不可忍受的程度。合適的治療有效劑量可以基于本文的公開內容和本文引用的技術、通過普通技能的醫師考慮如上所提及的那些因素來選擇而無需經過過度實驗。醫師可以例如采用相對低的每日劑量開始癌癥患者的治療過程，并在數天或數周的時間內逐步提高劑量，以降低不利的副作用的風險。示例性地，N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲的合適劑量通常為約10-約1，000 mg/天，更通常為約50-約500 mg/天或約200-約400 mg/天，例如約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 mg/天，以3_10天、或約4_8天、或約7天的平均劑
量間隔給藥。包含本發明的晶體ΛΚ4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)_1"_吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-#-(3-氟苯基)脲檸檬酸二氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II (或制備用作API)的組合物適合用于單一療法或組合療法(例如與其它化學療法一起或與電離輻射一起) 。包含晶體N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲檸檬酸二氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式11 (或制備用作API)的組合物可以在組合療法中與一種或多種包括但不限于以下物質的治療劑一起給藥烷化劑、血管發生抑制劑、抗體、抗代謝藥、抗有絲分裂物質、抗增殖劑、抗病毒劑、極光激酶抑制劑、其它凋亡啟動子(例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1抑制劑)、死亡受體途徑的激活物、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞銜接子)抗體、抗體一藥物綴合物、生物學應答調節劑、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑、細胞周期抑制劑、環氧化酶-2(C0X-2)抑制劑、雙重可變結構域結合蛋白(DVDs)、人類表皮生長因子受體2 (ErbB2或HER/2neu)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫學試劑、凋亡蛋白質抑制劑(IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制齊U、驅動蛋白抑制劑、JAK2抑制劑、雷帕霉素的哺乳動物靶標(mTOR)抑制劑、微小RNAs、絲裂原激活的細胞外信號調節的激酶(MEK)抑制劑、多價結合蛋白、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、聚-ADP(腺苷二磷酸)_核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉬化療藥物、polo樣激酶(Plk)抑制齊U、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪氨酸激酶抑制劑、類視黃醇、deltoids、植物生物堿、小抑制性核糖核酸(small inhibitoryribonucleic acids) (siRNAs)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑等。BiTE抗體是通過同時結合2個細胞指導T細胞攻擊癌細胞的雙特異性抗體。T細胞隨后攻擊靶癌細胞。BiTE抗體的實例包括但不限于阿德木單抗(Micromet MT201)、蘭妥莫單抗(Micromet MT103)等。不受理論所限，T細胞引起靶癌細胞凋亡的機理之ー是溶細胞的顆粒組分的胞吐作用，該顆粒組分包括穿孔素和粒酶B。在這方面，Bcl-2已經顯示出減弱穿孔素和粒酶B對細胞凋亡的誘導。這些數據暗示，當靶向癌細胞吋，Bcl-2的抑制能夠提高T細胞引起的細胞毒效應(Sutton et al. (1997) T.1mmunol. 158:5783 - 5790)。SiRNAs是具有內源RNA堿基或化學修飾的核苷酸的分子。修飾不取消細胞活性，而是賦予增加的穩定性和/或増加的細胞效力。化學修飾的實例包括硫代磷酸酯基團、2’ -脫氧核苷酸、含2’ -OCH3-核糖核苷酸、2’ -F-核糖核苷酸、2’ -甲氧基こ基核糖核苷酸、其組合等。siRNA可以具有不同長度(例如10-200 bps)和結構(例如發夾、単/雙鏈、凸起、切ロ/缺ロ、錯配)，且在細胞中加工，以提供主動基因沉默。雙鏈siRNA (dsRNA)可以具有在每條鏈上相同數目的核苷酸(平端)或不對稱末端(突出端)。1-2個核苷酸的突出端可以存在于有義和/或反義鏈上，以及存在于給定鏈的5’ -末端和/或3’ -末端上。例如，靶向Mcl-1的siRNAs已經顯示出在各種腫瘤細胞系中提高ABT-263或ABT-737的活性(Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421 - 3428 和其中的參考文獻)。多價結合蛋白是包含2個或更多抗原結合位點的結合蛋白。多價結合蛋白被改造為具有3個或更多抗原結合位點，并且一般不是天然存在的抗體。術語“多特異性結合蛋白”意指能夠結合2個或更多相關或無關靶的結合蛋白。雙重可變結構域(DVD)結合蛋白是四價或多價結合蛋白結合蛋白，包含2個或更多抗原結合位點。此類DVDs可以是單特異性的(即能夠結合一種抗原)或多特異性的(即能夠結合2種或更多抗原)。包含2條重鏈DVD多肽和2條輕鏈DVD多肽的DVD結合蛋白被稱為DVD Ig’ S。DVD Ig的每一半包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽和2個抗原結合位點。每個結合位點包含重鏈可變結構域和輕鏈可變結構域，具有總共6個CDRs涉及抗原結合/抗原結合位點。烷化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯達莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、Cloretazine (拉莫司汀、VNP 40101M)、環磷酰胺、氨烯咪胺、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、異環磷酰胺、KW-2170、羅莫司汀(CCNU)、馬磷酰胺、美法侖、ニ溴甘露醇、ニ溴衛矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、曲奧舒凡、曲磷胺等。血管發生抑制劑包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、內皮特異性受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑、胰島素生長因子-2-受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血酶敏感蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制
劑等。 抗代謝藥包括Alimta (培美曲塞ニ鈉，LY231514，MTA)、5_阿扎胞苷、Xeloda (卡培他濱)、卡莫氟、Leustat (克拉屈濱)、氟法拉濱、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八燒基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、阿糖胞苷、地西他濱、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥氨酸、EICAR(5-乙炔基-l-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依諾他濱、乙烯基胞苷(ethenylcytidine)、氟達拉濱、單獨或與甲酰四氫葉酸組合的5-氟尿卩密唳(5_FU)、Gemzar (吉西他濱)、輕基脲、Alkeran (美法侖)、巰嘌呤、6-巰嘌呤核苷、氨甲蝶呤、霉酚酸、奈拉濱、諾拉曲塞、十八烷基磷酸鹽、pelitrexol、噴司他丁、雷替曲塞、病毒唑、S_l、triapine、三甲曲沙、TS-1、噻唑羧胺核苷、替加氟、阿糖腺苷、UFT等。抗病毒劑包括利托那韋、羥氯喹等。極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑、泛極光激酶抑制劑等。除了 ABT-263或本文中式I的化合物之外，Bcl_2家族蛋白抑制劑還包括AT-101 ((-)棉子酌·)、Genasense Bcl_2_ 革巴向反義寡核昔酸(G3139 或 oblimersen)、IP1-194、IP1-565、N-(4-(4-((4，-氯(I, I’-聯苯)-2_ 基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)_4_( ((IR) _3_( 二甲基氨基)_1_((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、GX-070 (obatoclax)等。Bcr-Abl激酶抑制劑包括達沙替尼(BMS-354825)、Gleevec (伊馬替尼)等。CDK 抑制劑包括 AZD-5438、BM1-1040、BMS-387032、CVT-2584、黃酮吡醇、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib (CYC-202 或 R-roscovitine)、ZK-304709 等。 C0X-2 抑制劑包括 ABT-963、Arcoxia (依托考昔)、Bextra (伐地昔布)、BMS347070,Celebrex (塞來昔布),COX-189 (魯米昔布)、CT-3、Deramaxx (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4- 二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663 (依托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、Vioxx (羅非昔布)等。EGFR 抑制劑包括 ABX-EGF、抗 EGFR 免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、Erbitux (西妥昔單抗)、HR3、IgA抗體、Iressa (吉非替尼)、Tarceva (厄洛替尼或0S1-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、Tykerb (拉帕替尼)等。ErbB2 受體抑制劑包括 CP-724-714、CI_1033(卡紐替尼)、Herc印tin (曲妥珠單抗)、Tykerb (拉帕替尼)、Omnitarg (2C4、帕妥珠單抗)、TAK-165、Gff-572016(ionafarnib),GW-282974.EKB-569,P1-166, dHER2 (HER2 疫苗)、APC_8024 (HER2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7. her21gG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mABAR-209、mAB 2B-1 等。組蛋白脫乙酰基酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS_275、trapoxin、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。HSP-90 抑制劑包括 17AAG、CNF-10U CNF-1010, CNF-2024、17-DMAG、格爾德霉素、IP1-504、K0S-953、Mycograb (針對 HSP-90 的人類重組抗體)、nab_17AAG、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素、SNX-2112、STA-9090、VER49009 等。凋亡蛋白質的抑制劑包括HGS-1029、( C-0145、( C-0152、LCL-161、LBW-242 等。抗體-藥物綴合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗 CD22-MC-MMAE、抗 CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MED1-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75 等。死亡受體途徑的激活物包括TRAIL和靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4和DR5)的抗體或其它試劑，例如3り011^13、西他土珠(00的1111]1111]^13)、￡11 2-31'01、(^)(1)145 (來沙木單抗)、HGS-1029、LBY-135、PR0-1762、曲妥珠單抗等。驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑例如AZD-4877和ARRY-520 ；CENPE抑制劑例如GSK-923295A 等。JAK-2 抑制劑包括 CEP-701 (來他替尼)、XLO19、INCB-018424 等。MEK 抑制劑包括 ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059 等。mTOR抑制劑包括AP-23573、CC1-779、依維莫司、RAD-001、雷帕霉素、替西羅莫司、ATP-競爭性 T0RC1/T0RC2 抑制劑(包括 P1-103、PP242、PP30 和 Torin I)等。非甾體抗炎藥包括Amigesic (雙水楊酸酯)、Dolobid (ニ氟尼柳)、Motrin (布洛芬)、Orudis (酮洛芬)、Relafen (萘丁美酮)、Feldene (批羅昔康)、布洛芬乳膏、Aleve 和Naprosyn (萘普生)、Voltaren (雙氯芬酸)、Indocin (卩引哚美辛)、ClinoriI (舒林酸)、Tolectin (托美丁)、Lodine (依托度酸)、Toradol (酮咯酸)、Daypro (奧沙普秦)等。PDGFR 抑制劑包括 CP-673451、CP-868596 等。鉬化療藥物包括順鉬、Eloxatin (奧沙利鉬)、依鉬、洛鉬、奈達鉬、Paraplatin (卡鉬)、吡鉬、沙鉬等。Polo樣激酶抑制劑包括B1-2536等。
磷 酸肌醇-3激酶抑制劑包括渥曼青霉素、LY-294002、XL-147、CAL-120, 0NC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、⑶C-0941、BGT226、BEZ235、XL765 等。凝血酶敏感蛋白類似物包括481'-510、481'-567、481'-898、15 -1等。VEGFR抑制劑包括Avastin (貝伐珠單抗)、ABT-869、AEE-788、Angiozyme (抑制血管發生的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO)和 Chiron (Emeryville,CA))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、頂-862、Macugen (哌加他尼)、Nexavar (索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(Gff-786034)、瓦他拉尼(PTK-787 或ZK-222584)、Sutent (舒尼替尼或 SU-11248) ,VEGF 阱、Zactima (凡德他尼或 ZD-6474)
坐寸o抗生素包括嵌入抗生素如阿柔比星、放線菌素D、氨柔比星、脂質體蒽環霉素(annamycin) >Adriamycin (多柔比星)、Blenoxane (博來霉素)、柔紅霉素、Caelyx 和Myocet (多柔比星脂質體)、依沙蘆星、epirbucin、glarubicin、伊達比星、絲裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、苯馬聚合物、鏈佐星、Valstar (戊柔比星)、凈司他丁等。拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-氨基喜樹堿、氨萘非持、安吖啶、becatecarin、貝洛替 康、BN-80915、Camptosar (鹽酸伊立替康)、喜樹喊、Cardioxane (右雷佐生)、ニ氟替康、艾特咔林、Ellence 和Pharmorubicin (表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-輕基喜樹堿、吉馬替康、勒托替康、米托蒽醌、魯比替康、pirarbucin、pixantrone、盧比替康、索布佐生、SN-38、他氟前列素、托泊替康等。抗體包括Avastin (貝伐珠單抗)、0)40特異性抗體、chTNT-1/B、地諾單抗、Erbitux (西妥昔單抗)、Humax-⑶4 (扎木單抗)、IGFlR特異性抗體、林妥珠單抗、Panorex (依決洛單抗)、Rencarex (WX G250) >Rituxan (利妥昔單抗)、ticilimumab、曲妥珠單抗、I和II型⑶20抗體等。激素療法包括Arimidex (阿那曲唑)、Aromas in (依西美坦)、阿佐昔芬、Casodex (比卡魯胺)、Cetrotide (西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、Desopan (曲洛司坦)、地塞米松、Drogenil (氟他胺)、Evista (雷洛昔芬)、Afema (法倔唑)、Fareston (托瑞米芬)、Faslodex (氟維司群)、Femara (來曲唑)、福美坦、糖皮質激素、Hectorol (度骨化醇)、Renagel (碳酸司維拉姆)、拉索昔芬、乙酸亮丙瑞林、Megace (甲地孕酮)、Mifeprex (米非司酮)、Nilandron (尼魯米特)、他莫昔芬(包括Nolvadex (朽1檬酸他莫昔芬))、Plenaxis (阿巴瑞克)、潑尼松、Propecia (非那雄胺)、rilostane、Suprefact (布舍瑞林)、促黃體激素釋放激素(LHRH)(包括Trelstar (曲普瑞林))、組氨瑞林(包括Vantas (組氨瑞林植入劑))、Modrastane (曲洛司坦)、Zoladex (戈舍瑞林)等。Deltoids和類視黃醇包括西奧骨化醇(EB1089或CB1093)、來沙骨化醇(KH1060)、芬維A胺、Panretin (阿利維A酸)、維甲酸(包括Atragen (維甲酸脂質體))、Targretin (貝沙羅汀)、L⑶-1550 等。PARP 抑制劑包括 ABT-888、奧拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BS1-201、BGP-15, IN0-1001、0N0-2231 等。植物生物堿包括長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱等。蛋白酶體抑制劑包括Velcade (硼替佐米)、MG132、NP1-0052、PR-171等。免疫學試劑的實例包括干擾素及其它免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素β、干擾素Y _la、Act immune (干擾素Y _lb)或干擾素Y-nl，其組合等。其它 試劑包括Alfaferone (IFN-α )、BAM-002 (氧化谷胱甘肽)、Beromun (他索那敏)、Bexxar (托西莫單抗)、Campath (阿侖珠單抗)、CTLA4 (細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠單抗、Granocyte (來格司亭)、香菇多糖、白細胞α干擾素、咪喹莫特、MDX-010(抗CTLA-4)、黑色素疫苗、米妥莫單抗、莫拉司亭、Mylotarg (吉妥珠單抗奧唑米星)、Neupogen (非格司亭)、OncoVAC-CL、Ovarex (奧戈伏單抗)、帕尼單抗(YnuHMFGl)、Provenge (sipuleucel-T)、沙格司亭、西佐喃、替西白介素、Theracys (BCG或卡介苗)、烏苯美司、Virulizin (免疫治療,LorusPharmaceuticals)、Z-100 (Maruyama 的特異性物質或 SSM)、WF-10 (tetrachlorodecaoxide或T(DO)、Proleukin (阿地白介素)、Zadaxin (胸腺法新)、Zenapax (達可珠單抗)、Zevalin (90Y-替伊莫單抗)等。生物學應答調節劑是這樣的試劑，其修飾活生物的防御機制或生物學應答，例如組織細胞的存活、生長或分化，以引導它們具有抗瘤活性，并且包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶鏈菌制劑、PF-3512676 (CpG-8954)、烏苯美司等。嘧啶類似物包括阿糖胞苷(阿糖胞苷、ara C或阿糖胞苷C)、去氧氟尿苷、Fludara (氟達拉濱)、5_FU(5_氟尿卩密唳)、氟尿苷、Gemzar (吉西他濱)、Tomudex (雷替曲塞)、三乙酰尿苷、Troxatyl (曲沙他濱)等。嘌呤類似物包括LanviS (硫鳥嘌呤)、Purinethol (巰嘌呤)等。抗有絲分裂劑包括巴他布林、埃坡霉素D (K0S-862)、N-(2-((4-羥基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4_甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS-247550)、紫杉醇、Taxotere (多西他賽)、larotaxel (PNU-100940、RPR-109881 或 XRP-9881)、帕土匹龍、長春氟寧、ZK-EPO (合
成埃坡霉素)等。泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑例如nutlins、NEDD8抑制劑例如MLN4924等。包含晶體N-{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3, 2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲檸檬酸ニ氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II (或制備用作API)的組合物還可以用作增強放射療法功效的放射增敏劑。放射療法的實例包括但不限于外線束放射療法(XBRT)、遠距離放射療法、近距離放射療法、封閉源放射療法、非封閉源放射療法等。 另外地或可選擇地，包含晶體N- {4-氨基-7-[1- (2-羥基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲檸檬酸ニ氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II (或制備用作API)的組合物可以在組合療法中與一種或多種選自如下物質的抗腫瘤劑或化學治療劑一起給藥AbraXane (AB1-007)、ABT-100 (法尼基轉移酶抑制劑)、Advexin (Ad5CMV-P53 疫苗或 contusugene ladenovec) > Altocor 或 Mevacor (洛伐他汀)、Amp Ii gen (聚(I)-聚(C12U),合成 RNA)、Aptosyn (依昔舒林)、Aredia (帕米膦酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基_3，17- ニ酮-雄留-1, 4- ニ烯)、Avage (他扎羅汀)、AVE-8062 (考布他汀衍生物)、BEC2 (米妥莫單抗)、惡液質素或惡病質素(腫瘤壞死因子)、Canvaxin (黑素瘤疫苗)、CeaVac (癌癥疫苗)、Celeuk (西莫白介素)、組胺(包括C印lene (組胺ニ鹽酸鹽))、Cervarix (AS04佐劑-吸附的人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗)、CHOP (Cytoxan (環磷酰胺)+Adriamycin (多柔比星)+Oncovin (長春新堿)+潑尼松)、考布他汀A4P、Cypat (環丙孕酮)、DAB(389)EGF(經由His-Ala接頭與人表皮生長因子融合的白喉毒素的催化和易位結構域)、達卡巴嗪、更生霉素、Dimericine (T4N5脂質體洗劑)、5，6- ニ甲基咕噸酮-4-こ酸(DMXAA)、discodermolide、DX-8951f (依沙替康甲磺酸鹽)、恩尿卩密唳(こ炔基尿卩密唳)、角S胺(包括Evizon (乳酸角S胺))、6似38セ3111'；[11、￡ 0-906(埃坡霉素13) >GardasiI (四價人乳頭狀瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、Gastrimmune 、Genasense (奧利默森)、GMK(ネ申經節苷脂綴合物疫苗)、GVAX (前列腺癌疫苗)、鹵夫酮、histerelin、羥基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾素_ a、干擾素_ Y、Junovan 或Mepact (米伐木肽)、Ionafarnib、5，10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(十六燒基膽堿磷酸)、Neovastat (AE-941)、Neutrexin (葡醒酸三甲曲沙)、Nipent (噴司他丁)、Onconase (豹娃酶，為核糖核酸酶)、0ncophage (vitespen,為黑素瘤疫苗治療)、0ncoVAXTM (IL-2疫苗)、Orathecin (盧比替康)、Osidem (基于抗體的細胞藥物)、Ovarex MAb (鼠單克隆抗體)、紫杉醇白蛋白穩定化的納米粒、紫杉醇、Pandimex (來自人參的糖苷配基皂苷，其包含20 (S)-原人參ニ醇(aPPD)和20 (S)-原人參三醇(aPPT))、帕木單杭、Panvac -VF(研究的癌癥疫苗)、培門冬酶、聚こニ醇干擾素a(PEG干擾素A)、脫氫雌馬酹、丙卡巴肼、瑞馬司他、Removab (卡妥索單抗)、Revlimid (來那度胺)、RSR13 (こ丙昔羅)>Somatuline LA(蘭瑞肽)、Soriatane (阿維A)、星狀孢子素(鏈霉菌屬星狀孢子)、talabostat (PTlOO)、Targretin (貝沙羅汀)、Taxoprexin (二十ニ碳六烯酸(DHA) + 紫杉醇)、Telcyta (canfosfamide、TLK-286)、Temodar (替莫唑胺)、替米利芬、粉防己堿、沙利度胺、Theratope (STn-KLH疫苗)、Thymitaq (諾拉曲塞二鹽酸鹽)、TNFeradeTM(腺病毒載體含有腫瘤壞死因子-α的基因的DNA載體)、Tracleer 或 Zavesea (波生坦)、TransMID-107R (KSB-311、白喉毒素)、維甲酸(維生素A酸)、Trisenox (三氧化二砷)、Ukrain (來自白屈菜植物的生物堿的衍生物)、Virulizin 、Vitaxin (抗 α ν β 3 抗體)、Xcytrin (莫特沙芬禮)、Xinlay (阿曲生坦)、Xyotax (聚谷氨酸紫杉醇)、Yonde I is (曲貝替定)、ZD-6126 (N-乙酰基秋水仙醇-O-憐酸(N-acetylcolchinol-O-phosphate))、Zinecard (右雷佐生)、唑來勝酸、佐柔比星等。在一種實施方案中，將包含晶體ΛΜ4-氨基-7-[l-(2-羥基乙基)_1"_吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]批唳_3_基}苯基)tV’-(3_氟苯基)服朽1樣酸二氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II (或制備用作API)的組合物以治療有效量給藥于需要其的受試者以治療癌癥。實例包括但不限于哺乳動物中的聽神經瘤，急性白血病，急性淋巴細胞白血病，急性髓細胞白血病(單核細胞、成髓細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞和前髓細胞)，急性t細胞白血病，基底細胞癌，膽管癌，膀胱癌，腦癌，乳腺癌，支氣管癌，宮頸癌，軟骨肉瘤，脊索瘤，絨毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴細胞白血病，慢性髓細胞(粒細胞)白血病，慢性骨髓性白血病，結腸癌，結腸直腸癌，顱咽管瘤，囊腺癌，彌漫性大B細胞淋巴瘤，增殖異常變化(發育不良和化生)，胚胎性癌，子宮內膜癌，內皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，紅白血病，食管癌，雌激素受體陽性乳腺癌，原發性血小板增多癥，尤因瘤，纖維肉瘤，濾泡型淋巴瘤，生殖細胞睪丸癌，神經膠質瘤，重鏈病，成血管細胞瘤，肝癌，肝細胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管內皮肉瘤(Iymphagioendotheliosarcoma),淋巴管肉瘤,成淋巴細胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏)，膀胱、乳腺、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和過度增殖性病癥，T細胞或B細胞起源的 淋巴樣惡性腫瘤，白血病，淋巴瘤，髓質癌，成髓細胞瘤，黑素瘤，腦膜瘤，間皮瘤，多發性骨髓瘤，髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，成神經細胞瘤，非小細胞肺癌，少突神經膠質瘤，口腔癌，成骨性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳頭狀腺癌，乳頭狀癌，松果體瘤，真性紅細胞增多癥，前列腺癌，直腸癌，腎細胞癌，成視網膜細胞瘤，橫紋肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原細胞瘤，皮膚癌，小細胞肺癌，實體瘤(癌和肉瘤)，小細胞肺癌，胃癌，鱗狀細胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲狀腺癌，Waldenstrom氏巨球蛋白血癥，睪丸瘤，子宮癌和腎母細胞瘤。在更具體的實施方案中，將包括晶體{4-氨基-7- [1- (2-羥基乙基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]批唳_3_基}苯基)tV’-(3_氟苯基)服朽1樣酸二氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II (或制備用作API)的組合物以治療有效量給藥于需要其的受試者以治療骨髓增生異常綜合征、急性髓樣白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌和卵巢癌。在本發明的其它實施方案中，提供了用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括將#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-^-(3-氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II溶于藥學上可接受的溶劑或溶劑混合物中，并對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的所得溶液。在本發明的其它實施方案中，提供了用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括將#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-が-(3-氟苯基)脲的檸檬酸ニ氫鹽形式I或檸檬酸氫鹽形式II分散于藥學上可接受的聚合物載體中，井向患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的所得固體分散體。
實施例以下實施例僅是示例性的，并非以任何方式限定這篇公開。使用裝有彎曲的位置靈敏探測器(curved position sensitive detector)和平行光束光學器件的G3000衍射儀(Inel Corp. , Artenay, France)采集PXRD數據。該衍射儀采用銅陽極管(1.5 kW細焦點)在40 kV和30 mA下工作。入射光束鍺單色儀提供了單色福射。使用衰減的直接光束、以一度的間隔校準衍射儀。使用Silicon Powder LinePosition參照標準(NIST 640c)檢查校準。該儀器使用Symphonix軟件(Inel Corp.,Artenay, France)進行計算機控制并使用 Jade 軟件(6. 5 版，Materials Data, Inc.,Livermore, CA)分析數據。將樣品裝載于鋁制試樣架上并用載玻片弄平。實施例1
#-(4-14-氡某-7-「1-(2-羥某乙某)-L7-吡啤-4-某I噻吩并「3, 2ャ1吡啶-3-某}苯基)-が-(3-氟苯基)脲的朽1檬酸ニ氫鹽.形式I的制備
將#-(4-{4_氨基-7-[l-(2-羥基こ基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-が-(3-氟苯基)脲游離堿固體(399.87 mg )加入20 mL丙酮水混合物(75:25v:v)中，并在攪拌下在70°C加熱30分鐘。樣品保持為懸浮液。在70°C，伴隨著連續攪拌，加入檸檬酸(1. 2 mL, I M)水溶液。在約I小時結束的，樣品幾乎完全溶解。使樣品緩慢冷卻至環境溫度過夜。通過0.22微米PTFE注射器式濾器過濾懸浮液。通過施加真空將濾液蒸發冷卻。有無定形材料沉淀，形成乳狀懸浮液，數分鐘后其轉化為“樹膠狀的”材料(粘性物料)。將樣品聲處理約30分鐘，之后發生結晶。通過真空過濾收集晶態固體。實施例2
於(4-{4-氨基-7-「1-(2-羥基こ基)-L7-吡唑-4-基I噻吩并「3, 2ャ1吡啶-3-基}苯基)-が-(3-氟苯基)脲的梓檬酸ニ氫鹽形式I的制備
將#-(4-{4_氨基-7-[l-(2-羥基こ基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-が-(3-氟苯基)脲游離堿固體(398. 06 mg)加入20 mL丙酮水混合物(75:25v:v)中，并在攪拌下在70°C加熱30分鐘。樣品保持為懸浮液。在70°C下，伴隨著連續攪拌，加入檸檬酸(1.2 mL, I M)的水溶液。在加入該檸檬酸溶液之后，觀察到略微更多的固體溶解。在加入檸檬酸后的12分鐘內，形成懸浮液。在70°C攪拌該懸浮液約I小吋。通過真空過濾分離固體。表1. PXRD峰列表:#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基こ基)-LY-吡唑-4-基]噻吩
并[3，2-c]卩比唳-3-基}苯基)-が-(3-氟苯基)脲的朽1檬酸ニ氫鹽形式I
權利要求
1.固態晶體形式的化合物#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-W-吡唑-4-基]噻吩并[3，2~c]批唳-3-基}苯基)tV’-(3_氟苯基)脲的朽1檬酸二氫鹽。
2.固態晶體形式的化合物#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-W-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽，其中所述晶體形式為形式I，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰11. 80,14. 59、·15.95、2L 38、26· 12° 2Θ, ±0.2° 2Θ。
3.權利要求2的化合物，其中所述晶體形式為形式I，其特征至少在于在每個所述位置的粉末X射線衍射峰。
4.權利要求2的化合物，其中所述晶體形式為形式I，其特征至少在于在每個所述位置的粉末 X 射線衍射峰7. 56,7. 96、11. 80、12. 42、13. 44、14. 59、15. 66、15. 95、16. 69,21. 38、·22.40、22· 82、23· 98、24· 50、24· 99、26· 12° 2Θ, ±0.2° 2Θ。
5.權利要求1-4任一項的化合物，其中所述晶體形式為一水合物。
6.包含權利要求1-5任一項的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
7.用于制備固態晶體形式的#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-LY-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽的方法，其中所述晶體形式為權利要求1-5任一項的形式I，所述方法包括 a)提供包含⑴#-(4-{4_氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-#-(3-氟苯基)脲、水、丙酮和檸檬酸的混合物； b)使N-(4- {4-氨基-7- [1- (2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽晶體形式I存在于該混合物中。
8.權利要求7的方法，所述方法還包括分離固態晶體形式的#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽，其中所述晶體形式為形式I。
9.用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的(a)固態晶體形式的#-(4-{4_氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽，其中所述晶體形式為形式I，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰11. 80、·14.59、15. 95、21.38、26. 12° 2 Θ , ±0.2。2 Θ，或(b)包含固態晶體形式的(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其中所述晶體形式為形式I，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰11. 80、·14.59、15· 95、21· 38、26· 12° 2Θ, ±0.2° 2Θ。
10.權利要求9的方法，其中通過口服、胃腸外、舌下、含服、鼻內、肺部、局部、透皮、皮內、眼、耳、直腸、陰道、胃內、顱內、滑膜內或關節內的途徑給藥晶體#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽形式I或藥物組合物。
11.權利要求9的方法，其中所述癌癥為骨髓增生異常綜合征、急性髓樣白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌和卵巢癌。
12.用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括將固態晶體形式的#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽溶于藥學上可接受的溶劑或溶劑混合物中，并對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的所得溶液，其中所述晶體形式為形式I，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰11.80、14.59、15.95、21.38、26. 12° 2Θ，土O.2° 2Θ。
13.用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括將固態晶體形式的#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽分散于藥學上可接受的聚合物載體中，并對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的所得固體分散體，其中所述晶體形式為形式I，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰11.80、14. 59、15. 95、21.38、26. 12° 2Θ，土O.2° 2 Θ。
14.固態晶體形式的化合物#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-W-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]批唳-3-基}苯基)tV’-(3_氟苯基)脲的朽1檬酸氫鹽。
15.固態晶體形式的化合物N-(4- {4-氨基-7- [1- (2-羥基乙基)~\H~吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽，其中所述晶體形式為形式II，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰8. 65、15. 18、24.47,28. 02° 2 Θ，± O. 2° 2 Θ。
16.權利要求15的化合物，其中所述晶體形式為形式II，其特征至少在于在每個所述位置的粉末X射線衍射峰。
17.權利要求15的化合物，其中所述晶體形式為形式II，其特征至少在于在每個所述位置的粉末 X 射線衍射峰5. 71,6. 30,7. 27,8. 65,9. 80、13. 06、14. 31、15. 18、15. 92、16.68、17. 71、20. 17、21. 98、23. 30、24. 47、26. 11、28. 02° 2 Θ , ±0.2。2Θ。
18.權利要求14-17任一項的化合物，其中所述晶體形式為水合物。
19.包含權利要求14-18任一項的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
20.用于制備固態晶體形式的N-(4- {4-氨基-7- [1- (2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸二氫鹽的方法，其中所述晶體形式為權利要求14-18任一項的形式I，所述方法包括 a)提供包含⑴#-(4-{4_氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲、水、四氫呋喃和檸檬酸的混合物； b)使N-(4- {4-氨基-7- [1- (2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽晶體形式II存在于該混合物中。
21.權利要求20的方法，所述方法還包括分離固態晶體形式的#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽，其中所述晶體形式為形式II。
22.用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的(a)固態晶體形式的#-(4-{4_氨基-7-[l-(2-羥基乙基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽，其中所述晶體形式為形式II，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰8. 65、15. 18、.24.47,28. 02° 2 Θ，± O. 2。2 Θ，或(b)包含固態晶體形式的#-(4_{4_氨基_7-[1-(2_輕基乙基)-1"_吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其中所述晶體形式為形式II，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰8. 65、15. 18,24. 47、.28.02° 2 Θ，± O. 2° 2 Θ。
23.權利要求22的方法，其中通過口服、胃腸外、舌下、含服、鼻內、肺部、局部、透皮、皮內、眼、耳、直腸、陰道、胃內、顱內、滑膜內或關節內的途徑給藥晶體#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽形式II或藥物組合物。
24.權利要求22的方法，其中所述癌癥為骨髓增生異常綜合征、急性髓樣白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌和卵巢癌。
25.用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括將固態晶體形式的#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽溶于藥學上可接受的溶劑或溶劑混合物中，并對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的所得溶液，其中所述晶體形式為形式II，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰8. 65、15. 18、24. 47、28. 02° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。
26.用于治療哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括將固態晶體形式的#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1"-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的檸檬酸氫鹽分散于藥學上可接受的聚合物載體中，并對患有所述疾病的受試者給藥治療有效量的所得固體分散體，其中所述晶體形式為形式II，其特征至少在于在任何一個或多個以下位置的粉末X射線衍射峰8. 65、15. 18、24. 47、28. 02° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。
全文摘要
N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的檸檬酸鹽及其晶體形式是在疾病例如癌癥的治療中有用的藥物組合物的合適的藥物成分。
文檔編號C07D495/04GK103038239SQ201180039391
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月8日 優先權日2010年6月9日
發明者D.H.霍夫曼, J.米勒, G.G.Z.張 申請人:Abbvie 公司