專利名稱：方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及用于制備蛋白酶抑制劑，特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑的方法和中間體。
背景技術(shù)：
由丙型肝炎病毒(“HCV”)引起的感染是引人注目的人類醫(yī)學(xué)問題。公認(rèn)HCV是大多數(shù)非甲型和非乙型肝炎的致病因子，且估計全球人的血清陽性率為3%(A.Albertiet al., “Natural History of Hepatitis C,，，J.Hepa to logy, 31 (Suppl.1), pp.17-24 (1999))。僅在美國，可能有將近四百萬個體被感染(M.J.Alter et al.，“TheEpidemiology of Viral Hepatitis in the United States, ” Gastroenterol.Clin.North Am., 23, pp.437-455 (1994) ； M.J.Alter “Hepatitis C Virus Infection inthe United States,，，J Hepa to logy, 31 (Suppl.1), pp.88-91 (1999))。第一次暴露于HCV后，僅有大約20%的感染個體發(fā)展了急性臨床肝炎，而其他個體似乎本能地解決了感染。然而，在幾乎70%的情況下，該病毒建立了可持續(xù)數(shù)十年的慢性感染(S.1warson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis, ” FEMS MicrobiologyReviews, 14, pp.201-204 (1994) ； D.Lavanchy, “Global Surveillance and Controlof Hepatitis C, ” J.Viral Hepatitis, 6, pp.35-47 (1999))。延長的慢性感染可導(dǎo)致屢現(xiàn)的和進(jìn)行性地惡化的肝部炎癥，其通常導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，例如硬化和肝細(xì)胞癌(M.C.Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma, ” FEMS MicrobiologyReviews, 14, pp.211-220 (1994) ； 1.Saito et.al., “Hepatitis C VirusInfection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma, ”Proc.Natl.Acad.Sc1., 87，pp.6547-6549 (1990))。不幸地是，對慢性 HCV 的導(dǎo)致虛弱的進(jìn)展沒有廣泛有效的治療。蛋白酶抑制劑，并且特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑，對治療HCV感染有用，如WO02/18369中所公開的。WO 02/18369還公開了制備這些化合物的方法和中間體。這些方法導(dǎo)致某些立體碳中心的外消旋化。參見例如第223-22頁。因此，仍然需要制備這些化合物的對映選擇性的方法。發(fā)明概述
在一個方面，本發(fā)明 提供了用于制備式1-1a或1-1b的雙環(huán)衍生物的方法和中間體，其對制備蛋白酶抑制劑有用。
權(quán)利要求
1.用于相對于式1-2 - 1-7的化合物而言對映選擇性地制備式ι-la或1-1b化合物的方法:
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中環(huán)A為C3_6脂環(huán)族基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1-2所述的方法，其中環(huán)A為環(huán)丙基。
4.如權(quán)利要求1-2所述的方法，其中環(huán)A為環(huán)戊基。
5.如權(quán)利要求1-2所述的方法，其中環(huán)A為1，1-二甲基環(huán)丙基。
6.如權(quán)利要求1-2所述的方法，其中環(huán)A為:
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中環(huán)A為
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中環(huán)A為
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中環(huán)B為5-元雜環(huán)的環(huán)。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中環(huán)B為下式的任選取代的環(huán):
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中環(huán)B被芳基環(huán)取代，所述芳基環(huán)被0-4個基團(tuán)任選取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自烷基、齒代、烷氧基和羥基。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中芳基環(huán)為苯基。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中芳基環(huán)為
14.如權(quán)利要求9-13所述的方法，其中環(huán)B為下列:
15.如權(quán)利要求1-14所述的方法，其中R2為H。
16.如權(quán)利要求1-14所述的方法，其中R2為Cu脂肪族基團(tuán)。
17.如權(quán)利要求1-14所述的方法，其中R2為叔丁基。
18.如權(quán)利要求1-17所述的方法，其中將式ΙΙ-a或II_b化合物羧化的步驟是在式II1-a化合物存在下進(jìn)行的:
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中將式I1-a或I1-b化合物羧化的步驟是在式III_b化合物存在下進(jìn)行的:
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中將式ΙΙ-a或I1-b化合物羧化的步驟是在式II1-c化合物存在下進(jìn)行的:
21.如權(quán)利要求18-20所述的方法，其中R3為C3_12脂肪族基團(tuán)。
22.如權(quán)利要求18-20所述的方法，其中R3為脂環(huán)族基團(tuán)。
23.如權(quán)利要求18-20所述的方法，其中R3為Cu脂肪族基團(tuán)。
24.如權(quán)利要求18-20所述的方法，其中R3為C^6烷基。
25.如權(quán)利要求18-20所述的方法，其中R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基和異戊基。
26.如權(quán)利要求1-20所述的方法，其中R3為異丁基。
27.如權(quán)利要求1-26所述的方法，其中Rla為氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
28.如權(quán)利要求1-27所述的方法，其中所述羧化步驟包括用二氧化碳和鋰堿在疏質(zhì)子溶劑存在下處理式II化合物。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述疏質(zhì)子溶劑為甲苯、乙酸乙酯、苯和甲基叔丁基醚。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述疏質(zhì)子溶劑為甲基叔丁基醚。
31.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述鋰堿為仲丁基鋰。
32.如權(quán)利要求1-31所述的方法，其中包含式1-1a和1_3化合物(外型異構(gòu)體)和式1-2和1-4化合物(內(nèi)型異構(gòu)體)的混合物中的混合重量百分比為100重量％。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中外型/內(nèi)型的比例為至少60:40。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中外型/內(nèi)型的比例為至少80:20。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中外型/內(nèi)型的比例為至少90:10。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中外型/內(nèi)型的比例為至少95:5。
37.如權(quán)利要求32所述的方法，其中外型/內(nèi)型的比例為至少97:3。
38.如權(quán)利要求32-37所述的方法，其還包括從產(chǎn)物混合物中除去式1-2和/或1_4化合物的部分。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其還包括將式1-1a或1-1b化合物結(jié)晶。
40.如權(quán)利要求38所述的方法，其還包括將式1-1a或1-1b化合物重結(jié)晶。
41.如權(quán)利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量％的比例為至少60:40。
42.如權(quán)利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量％的比例為至少80:20。
43.如權(quán)利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量%的比例為至少90:10。
44.如權(quán)利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量％的比例為至少95:5。
45.如權(quán)利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量%的比例為至少99:1。
46.如權(quán)利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量％的比例為至少99.6:0.4。
47.如權(quán)利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量%的比例為100:0。
48.用于制備式10化合物的方法:
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中R3為叔丁基。
50.如權(quán)利要求48或49所述的方法，其中式III化合物為式III_a:
51.如權(quán)利要求48所述的方法，其中式III化合物為式II1-b:
52.如權(quán)利要求48所述的方法，其中式III化合物為式II1-c:
53.如權(quán)利要求50-52所述的方法，其中R3為C3_12脂肪族基團(tuán)。
54.如權(quán)利要求50-52所述的方法，其中R3為脂環(huán)族基團(tuán)。
55.如權(quán)利要求50-52所述的方法，其中R3為Cu脂肪族基團(tuán)。
56.如權(quán)利要求50-52所述的方法，其中R3為C^6烷基。
57.如權(quán)利要求50-52所述的方法，其中R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基或異戊基。
58.如權(quán)利要求50-52所述的方法，其中R3為異丁基。
59.如權(quán)利要求48-58所述的方法，其中環(huán)A為:
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中環(huán)A為
61. 如權(quán)利要求48-60所述的方法，其中式26化合物為式26_b: 士。
62. 如權(quán)利要求48-61所述的方法，其中式10化合物為式10-a:
63. 如權(quán)利要求48-62所述的方法，其中式10化合物為式10_b:
64.如權(quán)利要求59所述的方法，其中環(huán)A為
65.如權(quán)利要求48-59和64所述的方法，其中式26化合物為式26_b:
66.如權(quán)利要求48-62所述的方法，其中式10化合物為式10_c:
67.如權(quán)利要求48-62所述的方法，其中Z2為H，并且R2為叔丁基。
68.用于制備式4化合物的方法:
69.如權(quán)利要求68所述的方法，其中所述方法被擴(kuò)增為大規(guī)模生產(chǎn)。
70.由權(quán)利要求1-47所述的方法制備的式1-1a(I)化合物:
71.由權(quán)利要求1-47所述的方法制備的式1-1a(2)化合物:
72.由權(quán)利要求1-47所述的方法制備的式1-1a(3)化合物:
73.由權(quán)利要求1-47所述的方法制備的式1-1a(4)化合物:
74.由權(quán)利要求48-63中任一項所述的方法制備的式ΙΟ-a化合物:
75.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中Z2為H，并且R2為叔丁基。
76.由權(quán)利要求48-59和64-67所述的方法制備的式10_c化合物:
77.如權(quán)利要求76所述的化合物，其中Z2為H，并且R2為叔丁基。
全文摘要
用于相對于式I-2–I-7的化合物而言對映選擇性地制備式I-1a或I-1b化合物的方法 。
文檔編號C07D209/54GK103108865SQ201180038292
公開日2013年5月15日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月3日
發(fā)明者G.J.塔諾里 申請人:弗特克斯藥品有限公司