專利名稱：β-氨基丁?；〈幕衔锏男潞铣煞椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，更具體而言涉及3 -氨基丁?；〈幕衔?，特別是具有Y-芳基(特別是芳基)基團(tuán)和/或雜環(huán)結(jié)構(gòu)部分的￠-氨基丁?；衔?。此類化合物是用作現(xiàn)代藥物化學(xué)，尤其是抗糖尿病藥物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)骨架。
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背景技術(shù)：
P -氨基酸在活性藥物成分(API)的制備中是有價(jià)值的。通常情況下，在有價(jià)值的API中的￠-氨基酸部分是復(fù)雜的整體結(jié)構(gòu)的一部分。當(dāng)考慮到￠-氨基丁?；鶊F(tuán)的3位的手性中心以及一般需要獲得對(duì)映異構(gòu)體純的化合物時(shí)，通常更增加了復(fù)雜性。包含P -氨基酸結(jié)構(gòu)部分的特別有價(jià)值的API類是用作抗糖尿病藥物的ニ肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑。DPP-4抑制劑是ロ服抗糖尿病藥物，其通過新的作用機(jī)制降低血液葡萄糖水平，其中DPP-4抑制劑(“列汀(gliptin)”)抑制刺激胰島素分泌的胰高血糖素樣肽(GLP)的失活。這些藥物的優(yōu)點(diǎn)在于它們?cè)诳刂蒲侵捣矫娴妮^低的副作用(例如較少的低血糖、較少的體重増加)。其可以單獨(dú)或與其它ロ服抗高血糖藥(如ニ甲雙胍或噻唑烷ニ酮類)組合用于治療2型糖尿病。該新的藥理組中的第一個(gè)成員是西他列汀(Sitagliptin)(式I化合物)，其化學(xué)命名是(R)_3_氛基-1-(3-(ニ氣甲基)-5,6_ 二氧-[I, 2,4] ニ唑并[4, 3_a]批嗪-7(8H)_基)-4-(2，4，5_三氟苯基)丁烷_1_酮，且其結(jié)構(gòu)中包含P _氨基酸部分。
權(quán)利要求
1.制備β_氨基酰胺化合物的方法，包括(i)提供式(He)的2-硝基丙酸衍生物
2.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中提供如(1-Ι)所定義的式(IIc)的2-硝基丙酸酰胺衍生物的步驟包括 將式(II)的3-硝基丙酸
3.如權(quán)利要求1或2中所述的方法，其中獲得了式(VIa)化合物，并通過將所述化合物分別用強(qiáng)酸處理或通過使用脫水試劑來進(jìn)行脫水反應(yīng)，獲得式(VIIIa)化合物
4.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中將式(VIa)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)以還原芐基保護(hù)的羥基基團(tuán)，該反應(yīng)是通過用硅氫化物處理，或在貴金屬催化劑的存在下催化氫化，或通過轉(zhuǎn)化為酯并將酯催化氫化，分別獲得式(IXa)化合物
5.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中將式(VIa)化合物通過未取代或鹵代的C1-C6-鏈烷酸或C1-C6-鏈烷磺酸、未取代或?qū)ξ蝗〈谋交撬犷惖柠u化物或酐類分別在堿物質(zhì)存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，獲得式(Vila)的酯化合物
6.如權(quán)利要求5中所述的方法，其中將所述式(Vila)的酯化合物進(jìn)行堿誘導(dǎo)或加熱使AOH從所述化合物中消除，得到式(VIIIa)化合物
7.如權(quán)利要求1、2、3和6中任一項(xiàng)所述的方法，其中將式(VIIIa)的雙鍵經(jīng)還原試劑還原、經(jīng)催化氫化或經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，分別得到式(IXa)化合物
8.如權(quán)利要求1、2、3和6中任一項(xiàng)所述的方法，其中將式(VIIIa)化合物通過合適的還原系統(tǒng)同時(shí)還原雙鍵和硝基基團(tuán)，得到式(Ia)化合物，
9.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中在(V)中將硝基基團(tuán)通過與還原試劑接觸轉(zhuǎn)化為氨基基團(tuán)，所述還原試劑優(yōu)選地選自在酸存在下的元素金屬，優(yōu)選鋅和錫；選自Fe(II)、Sn(II)、Cr(II)的低氧化態(tài)的陽離子，硫化氫，金屬硫化物和聚硫化物；或者通過在金屬催化劑存在下的催化氫化而轉(zhuǎn)化為氨基基團(tuán)，所述催化劑優(yōu)選地選自鎳、鈀、銠、銥、金和鉬，得到最終的式(I)化合物。
10.如權(quán)利要求1和3至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中當(dāng)提供式(IIc)的2-硝基丙酸衍生物
11.如權(quán)利要求10中所述的方法，其中將式(XIV)化合物進(jìn)行其它結(jié)構(gòu)修飾，包括通過以下處理將羧基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為活化的羧基基團(tuán)(i)與硫、磷、草?；蚬鈿獾柠u素衍生物反應(yīng)，分別獲得鹵化物COX1，其中X1是氯、溴，優(yōu)選氯；或者(ii)與酰氯、優(yōu)選特戊酰氯或氯甲酸酯反應(yīng)獲得酸酐，其中Z如下所定義
12.如權(quán)利要求11中所述的方法，其中將(i)、( )或(iii)之一中所獲得的活化的化合物與式(III)化合物反應(yīng)
13.如權(quán)利要求1-6及權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中將式(VIIIa)化合物在過渡金屬復(fù)合物與至少一種手性配體存在下進(jìn)行氫化，得到式(IXa)化合物
14.如權(quán)利要求1-6及權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中將式(VIIIa)化合物在過渡金屬復(fù)合物與至少一種手性配體存在下進(jìn)行氫化，得到式(IXa)化合物
15.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中將式(VIIIa)或(XIIa)化合物經(jīng)還原酶進(jìn)行還原，所述還原酶選自多種微生物的還原酶，優(yōu)選地選自來自放線菌屬(Actinomyces)、酵母菌屬(Saccharomyces)(特別是面包酵母)或細(xì)菌梭菌屬(Clostridium)的還原酶。
16.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中酰胺部分是由下式(III)定義
17.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述醛Ar-CHO是由式(Va)定義
18.用于富集式(IX)化合物的一種對(duì)映異構(gòu)體的方法，
19.如權(quán)利要求18中所述的方法，其中式(IX)化合物所需的分離的對(duì)映異構(gòu)體是(R)-對(duì)映異構(gòu)體，且式(IX)化合物的不需要的分離的對(duì)映異構(gòu)體是(S)-對(duì)映異構(gòu)體。
20.如權(quán)利要求18或19中所述的方法，其中分離的不需要的對(duì)映異構(gòu)體的外消旋化是在酸、堿或酸和堿的混合物的存在下進(jìn)行，優(yōu)選地是在酸和堿的混合物存在下進(jìn)行，其中所述酸相對(duì)于堿是摩爾過量的。
21.如權(quán)利要求20中所述的方法，其中所述酸選自無機(jī)酸、有機(jī)酸或其混合物，優(yōu)選C1-C4有機(jī)酸。
22.如權(quán)利要求20中所述的方法，其中所述堿選自無機(jī)堿、有機(jī)堿或其混合物，優(yōu)選地選自二 -C1-C6-燒基胺。
23.由下式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)中任一個(gè)所定義的化合物，
24.如權(quán)利要求23所定義的選自式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)化合物的化合物在制備二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑、優(yōu)選西他列汀中的用途。
25.包含過渡金屬復(fù)合物與至少一種手性配體的催化劑用于式(VIII)化合物的雙鍵的飽和反應(yīng)以獲得式(IX)化合物的用途
26.如權(quán)利要求25中所述的用途，其中所述過渡金屬復(fù)合物選自二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯-銠(I)氯化物二聚體、[N-[(lR，2R)-2-(氨基-κΝ)-1，2-二苯基乙基]甲磺酸胺基 _ κ N]氣[(1，2, 3,4, 5,6_ η) -1, 3, 5_ 二甲基苯]-釘和氣[4-甲基 _Ν_[ (IR,2R)-2-[ (S)-[[2-[ (I, 2, 3,4, 5_ η)-2, 3,4, 5_ 四甲基-2,4-環(huán)戍二稀 _1-基]苯基]甲基]氨基-ΚΝ]環(huán)己基]苯磺酰胺基(2-)-κΝ]_銠；或者 其中所述過渡金屬復(fù)合物是從過渡金屬復(fù)合物前體開始制備，所述前體選自二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)銥(III) 二聚體、二氯(芳烴)釕(II) 二聚體，例如二氯(對(duì)-傘花烴)釕(II) 二聚體、二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)銠(III) 二聚體和二(1，5_環(huán)辛二烯)銠(I)四氟硼酸鹽，且手性配體選自膦類、二膦類、磷酸酯、亞磷酸酯、亞磷酰胺類、氨基醇類、二胺類、胺-酰胺類、胺-磺酰胺、胺-膦配體或其組合。
27.如權(quán)利要求25或26中所述的用途，其中所述手性配體是2，2'-二(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘基(BINAP)。
28.制備包含列汀的藥物組合物的方法，包括 進(jìn)行如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)中所述的方法，并獲得列汀化合物； 任選地將所述列汀化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用的鹽，優(yōu)選其磷酸鹽； 將所述列汀化合物或其可藥用鹽與至少一種藥物賦形劑一起配制。
29.如權(quán)利要求28中所述的方法，其中所述藥物組合物包含所述列汀化合物和一種或多種其它藥物活性成分的組合，所述其它藥物活性成分優(yōu)選地選自胰島素增敏劑、胰島素、胰島素?cái)M似物、磺酰脲類、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、GLP-1、GLP-1類似物、GLP-1擬似物、GLP-1受體激動(dòng)劑、GIP、GIP擬似物、PACAP、PACAP擬似物、PACAP受體激動(dòng)劑、降膽固醇藥物、PPAR δ激動(dòng)劑、抗肥胖化合物、回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、用于炎性病癥的藥物、抗高血壓藥物、葡萄糖激酶活化劑(GKAs)、11 β -羥基類固醇脫氫酶I型抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑和果糖I，6-二磷酸酶抑制劑；優(yōu)選的所述其它藥物活性成分是二甲雙胍和/或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)的β-氨基丁?；衔锏姆椒ǎ渲蠶是N、CH、C-CF3或C-苯基，優(yōu)選N，且R10是H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，優(yōu)選三氟甲基，并且其中X是相同或不同的鹵素，選自氟、氯或溴，優(yōu)選氟，n是1-4。
文檔編號(hào)C07D487/04GK103038236SQ201180038192
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者D·施特克, M·奧斯塔, M·茲利采 申請(qǐng)人:力奇制藥公司