專利名稱：單氟甲基化有機底物制備生物活性有機化合物的方法
單氟甲基化有機底物制備生物活性有機化合物的方法碳-氟鍵普遍存在于藥物和農用化學品產品中，因為其通常是代謝穩定的并且氟原子作為氫原子的生物電子等排體(bioisostere) (Ann M. Thayer “FabulousFluorine” Chemical and Engineering News, June5, 2006, Volume84, pp. 15-24)。當今市場上的大約20%的藥物化合物和30-40%的農用化學品包含氟。氟化和氟烷基化是制備選擇性氟化有機化合物的兩種主要的合成方法。單氟甲基化(將CH2F基團選擇性引入到有機分子中)比氟化研究薄弱。最近，對作為有機生物活性化合物的二氟甲基化化合物和單氟甲基化化合物的研究已經出現。因此，人們已經開發出多種結構上不同的含有CH2F-的藥物，例如氟喹酮、丙酸氟替卡松(Jinbo Hu ;Wei Zhang ;Fei wang ;Chem. Commum. , 2009, 7465-7478)、麻醉劑七氟醚及糠酸氟替卡松。將單氟甲基化部分高效地和選擇性地引入到有機分子中對于目標分子的合成是有益的。其中，通常使用CH2FBr直接進行該過程或者使用CH2BrI或CH2ClI間接進行該過程。這些化合物被稱為氫氯氟烴或氟利昂(HCFC)，其是氯氟烴(CFC)的一個亞類。人們已經仔細研究在甲烷和乙烷核上的氟、氯及氫的各種取代，并且當中大多數已被商業化。而且，已知許多含有溴的具有更高碳數的實例及其相關化合物。這一類化合物的應用包括制冷劑、發泡劑、藥物應用中的拋射劑、及脫脂溶劑(M. Rossberget al. “Chlorinated Hydrocarbons，，in UllmannJ sEncyclopedia of IndustrialChemistry2006, ffiley-VCH, ffeinheim)。令人遺憾的是，由于它們的高穩定性，CFC不像很多工業化學品一樣在較低的大氣壓下分解。事實上，它們聚積并最后上升到平流層。平流層中的紫外線打散CFC，釋放的氯原子破壞臭氧層。因此，根據蒙特利爾議定書(Pool, R. 1989. The elusive replacementsfor CFCs. Science242 :666),這類化合物制品正被逐步淘汰。根據蒙特利爾議定書，同意在2015年開始減少它們的消耗和生產。最近，Prakash等公布了一種新的用于直接轉移+CH2F(四氟硼酸S-單氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍)到某些親核體(如磺酸、叔胺、咪唑衍生物、及膦)的親電子的單氟甲基化劑(G. K. Surya Prakash ；Istvan Ledneczki ；Sujith Chacko ；GeorgeA. (Olah ；0rg. Lett. ,vol. 10, No. 4，2008)。我們現在已經設計出一種將-CH2F基團引入到硫原子特別是硫醇基團(S-H)上的方法，且這種方法能夠避免使用會消耗臭氧層的試劑。因此，例如四氟硼酸S-單氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍(a)或三氟甲磺酸S-單氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍可以用于制備
圖1所示的丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。
權利要求
1.一種制備包含“CH2F”部分的有機生物活性化合物的方法，該方法包括使用由下式1、II和III中之一表示的單氟甲基化劑
2.根據權利要求1所述的方法，其中該單氟甲基化劑為式I表示的化合物
3.根據權利要求1所述的方法，其中該單氟甲基化劑為式II表示的化合物
4.根據權利要求1所述的方法，其中該單氟甲基化劑為式III表示的化合物
5.根據權利要求2所述的方法，其中R4為三氟甲磺酸根或四氟硼酸根。
6.根據權利要求3所述的方法，其中も、R2和R3為こ基，且R4為四氟硼酸根或三氟甲磺酸根。
7.根據權利要求3所述的方法，其中RpR2都為甲基，R3為芳基，且R4為四氟硼酸根或三氟甲磺酸根。
8.根據權利要求3所述的方法，其中RpR2都為甲基，R3為苯基，且R4為四氟硼酸根或三氟甲磺酸根。
9.根據權利要求4所述的方法，其中R4為三氟甲磺酸根或四氟硼酸根。
10.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中該有機生物活性化合物為以式IV表示的化合物
11.根據權利要求10所述的方法，其中R為丙酸基或糠酸基。
12.根據權利要求10或11所述的方法，其中所述的單氟甲基化劑與6a，9a-ニ氟-17 a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-113-羥基-16 a -甲基-3_氧代-雄甾_1，4_ ニ烯-17 & -羧硫代酸或6 a，9 a - ニ氟-11 ^ -輕基，16 a -甲基-3-氧代-17 a -(丙酸基)雄甾-1，4- ニ烯-17 ^ -羧硫代酸反應以得到相應的以式IV表示的化合物。
13.根據權利要求10、11或12所述的方法，其中該以式IV表示的化合物使用S-單氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍四氟硼酸鹽作為單氟甲基化劑來制備。
14.根據權利要求10、11或12所述的方法，其中該以式IV表示的化合物使用S-單氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍三氟甲磺酸鹽作為單氟甲基化劑來制備。
15.根據權利要求10、11或12所述的方法，其中該以式IV表示的化合物使用N-(單氟甲基)三こ基銨三氟甲磺酸鹽作為單氟甲基化劑來制備。
16.根據權利要求10、11或12所述的方法，其中該以式IV表示的化合物使用N-(單氟甲基)-N-苯基-ニ甲基銨三氟甲磺酸鹽作為單氟甲基化劑來制備。
17.根據權利要求10、11或12所述的方法，其中該以式IV表示的化合物使用N-(單氟甲基)-N-苯基-ニ甲基銨四氟硼酸鹽作為單氟甲基化劑來制備。
18.根據權利要求10、11或12所述的方法，其中該以式IV表示的化合物使用P-單氟甲基三苯基鱗四氟硼酸鹽作為單氟甲基化劑來制備。
19.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中該有機生物活性化合物的制備包括有機溶剤。
20.根據權利要求19所述的方法，其中該有機溶劑選自こ腈、庚烷、己烷、環己燒，甲基叔丁基醚(MTBE)、ニ甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、1，2-ニ氯甲烷、a，a，a-三氟甲苯、四氫呋喃(THF)、甲基-THF、I，2- ニ甲氧基こ烷、及其混合物。
21.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中該有機生物活性化合物的制備包括使用堿。
22.根據權利要求21所述的方法，其中該堿為弱堿。
23.根據權利要求21或22所述的方法，其中該堿為無機碳酸鹽。
24.根據權利要求23所述的方法，其中該堿選自碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、及其混合物。
25.根據權利要求24所述的方法，其中該堿為碳酸銫。
26.根據權利要求1至9中任ー項所定義的單氟甲基化劑在制備包含“CH2F”部分的有機生物活性化合物中的應用。
27.根據權利要求26所述的應用，其中該“CH2F”部分在有機生物活性化合物的制備中引入到硫醇基團(S-H)。
28.根據權利要求26或27所述的應用，其中所述化合物為根據權利要求10或11所定義的以式IV表不的化合物。
29.根據權利要求26至28中任ー項所述的應用，其中單氟甲基化的有機底物在其結構中包含羥基。
全文摘要
本發明公開了使用單氟甲基化劑制備單氟甲基化有機生物活性化合物的方法。可以使用例如四氟硼酸S-單氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍作為單氟甲基化劑代替溴氟甲烷以制備丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。
文檔編號C07J31/00GK103038243SQ201180037454
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月1日 優先權日2010年6月1日
發明者埃米莉亞·佩爾佩圖阿·塔瓦雷斯·萊唐 申請人:霍維奧恩聯合有限公司