專利名稱：作為激酶p70s6k抑制劑的二環(huán)氮雜環(huán)甲酰胺的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動物過度增生性疾病(hyperproliferativedisease)例如癌癥的一系列二環(huán)氮雜環(huán)甲酰胺化合物。本發(fā)明還包括這些化合物在治療哺乳動物特別是人的過度增生性疾病中的用途和包含這些化合物的藥物組合物。相關領域的簡述
蛋白激酶構(gòu)成負責控制細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導過程的結(jié)構(gòu)相關酶的一個大家族(Hardie, G.和Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book.1和II， AcademicPress, San Diego, CA)。根據(jù)其磷酸化的底物可將激酶分為多個家族(例如,蛋白酪氨酸、蛋白絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒定出總體上對應于這些激酶家族中每一個的序 列基序(例如 Hanks, S. K. , Hunter, T. , FASEB J. , 9:576-596 (1995) ; Knighton 等，Science, 253:407-414 (1991) ; Hiles 等，Cell, 70:419-429 (1992) ; Kunz 等，Cell,73:585-596 (1993) ; Garcia-Bustos 等，EMBO J.，13:2352-2361 (1994))。蛋白激酶的特征可在于其調(diào)控機制。這些機制包括，例如，自身磷酸化、通過其它激酶的轉(zhuǎn)磷酸作用、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂質(zhì)相互作用和蛋白-多核苷酸相互作用。單個蛋白激酶可通過一種以上的機制調(diào)控。激酶通過給靶蛋白添加磷酸基團調(diào)控許多不同的細胞過程，包括但不限于，增殖、分化、凋亡、運動性(motility)、轉(zhuǎn)錄、翻譯和其它信號傳導過程。這些磷酸化事件行使可調(diào)節(jié)或調(diào)控靶蛋白生物學功能的分子開/關功能。靶蛋白的磷酸化應答各種細胞外信號(激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長和分化因子等)、細胞周期事件、環(huán)境或營養(yǎng)應激等而發(fā)生。適當?shù)牡鞍准っ冈谛盘杺鲗分邪l(fā)揮作用使得例如代謝酶、調(diào)控蛋白、受體、細胞骨架蛋白、離子通道或泵或轉(zhuǎn)錄因子活化或失活(直接或間接)。由于蛋白磷酸化的缺陷控制所致的不受控的信號傳導已牽涉多種疾病，包括，例如炎癥、癌癥、過敏反應/哮喘、免疫系統(tǒng)疾病和病況、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病況以及血管發(fā)生。蛋白激酶70S6K，即70 kDa核糖體蛋白激酶p70S6K (又稱SK6、p70/p85 S6激酶、p70/p85核糖體S6激酶和pp70S6K)，為蛋白激酶AGC亞家族中的一員。p70S6K為絲氨酸-蘇氨酸激酶，是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) /AKT通路的組分。p70S6K在PI3K的下游，其活化應答多種促分裂原、激素和生長因子通過多個位點的磷酸化而發(fā)生。P70S6K活性還受包含mTOR的復合體(T0RC1)控制，這是因為雷帕霉素發(fā)揮抑制p70S6K活性的作用。p70S6K受PI3K下游靶標AKT和PKC ζ調(diào)控。Akt直接使TSC2磷酸化并使其失活，從而活化mTOR。此外，對受渥曼青霉素而非雷帕霉素抑制的P70S6K突變型等位基因的研究提示，PI3K通路可不依賴mTOR活性調(diào)控而顯示出對p70S6K的作用。酶p70S6K通過S6核糖體蛋白的磷酸化調(diào)節(jié)蛋白合成。S6磷酸化與編碼翻譯裝置組分，包括核糖體蛋白和翻譯延伸因子(其表達增加是細胞生長和增殖所必需的)的mRNA的翻譯增加相關。這些mRNA在其5’轉(zhuǎn)錄起點(稱為5’TOP)包含寡嘧啶序列段，已證明該寡嘧啶序列段是其在翻譯水平的調(diào)控所必需的。除了參與翻譯，p70S6K活化還已經(jīng)牽涉細胞周期控制、神經(jīng)細胞分化、細胞運動性調(diào)控和腫瘤轉(zhuǎn)移中重要的細胞應答、免疫應答和組織修復。P70S6K抗體破壞驅(qū)動大鼠成纖維細胞進入S期的促有絲分裂應答，表明P70S6K功能對于細胞周期中Gl到S期的進展是必需的。此外，已經(jīng)確定雷帕霉素對細胞周期增殖在細胞周期Gl至S期的抑制作為抑制高度磷酸化、活化形式P70S6K產(chǎn)生的后果。P70S6K在腫瘤細胞增殖和保護細胞免于凋亡中的作用基于其參與腫瘤組織中生長因子受體信號轉(zhuǎn)導、過表達和活化而支持。例如，Northern和Western分析顯示PS6K基因的擴增伴隨mRNA和蛋白各自表達的相應增加(Cancer Res. (1999) 59:1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination ofIts Amplification in Breast Cancer (PS6K至染色體區(qū)域17q23的定位及其在乳腺癌中擴增的測定))。染色體17q23在多達20%的原發(fā)乳腺腫瘤、87%包含BRCA2突變的乳腺腫瘤和50%包含BRCAl突變的腫瘤以及其它癌癥類型例如胰腺癌、膀胱癌和成神經(jīng)細胞瘤中擴增(見M. Barlund, 0. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O. -P. Kallioniemi 和 Kallioniemi A. , Cancer Res. , 2000, 60:5340-5346)。已經(jīng)證實乳腺癌中 17q23 擴增涉及 PAT1、RAD51C、PS6K 和 SIGMA1B 基因(Cancer Res. (2000) : 60、第5371-5375 頁)。P70S6K基因已經(jīng)確定為該區(qū)域擴增和過表達的靶標，且已觀察到擴增與差的預后之間的統(tǒng)計學顯著相關。用上游激酶mTOR抑制劑CC1-779 (雷帕霉素酯)治療的腎癌患者中觀察到P70S6K活化的臨床抑制。報道了疾病進展與P70S6K活性抑制之間的顯著線性相關。應答于能量應激，腫瘤阻抑因子LKBl活化AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2復合體并使其能夠使mT0R/p70S6K通絡失活。LKBl突變導致波伊茨-耶格綜合征(Peutz-Jegherssyndrome, PJS)，其中PJS患者患上癌癥的可能性為一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌包含失活的LKBl突變。p70S6K已牽涉多種代謝疾病和病癥。據(jù)報道，P70S6K缺乏在增強胰島素敏感性同時預防年齡和飲食誘導的肥胖癥。P70S6K在代謝疾病和病癥例如肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、胰島素耐受性、高血糖癥、高氨基酸血癥和高脂血癥中的作用基于發(fā)現(xiàn)結(jié)果而支持。WO 03/064397、WO 04/092154、WO 05/054237、WO 05/056014、WO 05/033086、WO05/117909,WO 05/039506,WO 06/120573,WO 06/13682UW0 06/071819,WO 06/131835,WO08/140947和PCT/US10/000313中公開了描述為適合p70S6K抑制的化合物。發(fā)明詳述
本發(fā)明目的為提供可用于治療哺乳動物的過度增生性疾病特別是與上述蛋白激酶高活性相關疾病例如癌癥的新型P70S6K抑制劑，就其活性及其可溶性、代謝清除和生物利用度特性而言，其具有優(yōu)良的藥理學性質(zhì)。因此，本發(fā)明提供新型二環(huán)氮雜環(huán)甲酰胺化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其為激酶抑制劑并且可用于治療上述疾病。所述化合物由式⑴定義
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、鹽的溶劑合物或前藥，其中，X為N,Y為 NH,R1 為 L1- R4，R2 為 LA、Hal、0H、O (LA)、SH、CN、NH2、NO2、NH (LA)、NHCO (LA)、NHSO2 (LA)、NHCONH (LA)，1^為甲基取代的亞甲基，其中甲基取代的亞甲基的甲基被順2或順(1^)、叭1^)2或環(huán)狀A單取代，所述環(huán)狀A可被Hal或LA單取代或二取代， R4為具有0、1或2個N、O和/或S原子和5或6個骨架原子的單環(huán)芳香族同素環(huán)或雜環(huán)，其可為未被取代的，或彼此獨立地，被Hal、A、OH、SH、OA、NH2, NHA, NA2, NO2, CN、OCN、SCN、C00H、COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA、NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2,SO2A和/或SO2Hal單取代、二取代或三取代， A為具有1、2、3、4、5、6、7或8個C原子的不分支或分支線性或環(huán)狀烷基，其中一個或兩個 CH2 基團可被 O 或 S 原子和 / 或被-NH-、-CO-、-NHC00-、-NHCONH-、-N (LA) -、-CONH-、-NHCO-或-CH=CH-基團置換，且其中1-3個H原子可被Hal置換，且其中一個或兩個CH3基團可被 OH、SH、NH2、NH (LA)、N (LA)2, NHC00H、NHCONH2 或 CN 置換， LA為具有1、2、3或4個C原子的不分支或分支線性烷基，其中1、2或3個H原子可被Hal置換，Hal 為 F、Cl、Br 或 I。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中未更詳細指定的殘基具有權(quán)利要求2中指明的含義，但其中， 在子式I中 R2 為 LA， 在子式2中 L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基、二甲氨基或氮雜環(huán)丁烷單取代， 在子式3中 R4為未被取代的或被Hal單取代的苯基， 在子式4中 R2為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基， 在子式5中 LI為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基單取代， 在子式6中 L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被氮雜環(huán)丁-1-基單取代， 在子式7中 R4為未被取代的苯基， 在子式8中 R4為被F或Cl間位或?qū)ξ蝗〈谋交? 在子式9中 R2 為 LA， L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基或氮雜環(huán)丁烷單取代， 在子式10中 R2 為 LA， R4為未被取代的或被Hal單取代的苯基， 在子式11中 L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基或氮雜環(huán)丁烷單取代， R4為未被取代的或被Hal單取代的苯基， 在子式12中 R2 為 LA， L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基或氮雜環(huán)丁烷單取代， R4為未被取代的或被Hal單取代的苯基， 在子式13中 R2為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基， L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基或氮雜環(huán)丁烷單取代， R4為未被取代的或被Hal單取代的苯基， 在子式14中 R2 為 LA， L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基或氮雜環(huán)丁烷單取代， R4為被F或Cl間位或?qū)ξ蝗〈谋交? 在子式15中 R2為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基， L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基或氮雜環(huán)丁烷單取代， R4為被F或Cl間位或?qū)ξ蝗〈谋交? 在子式16中 R2為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基， L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基單取代， R4為被F或Cl間位或?qū)ξ蝗〈谋交? 在子式17中 R2為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基， L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被氮雜環(huán)丁-1-基單取代， R4為被F或Cl間位或?qū)ξ蝗〈谋交? 在子式18中 R2為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基， L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基或氮雜環(huán)丁烷單取代， R4為被F或Cl間位取代的苯基， 在子式19中 R2為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基， L1為甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基的甲基被甲氨基或氮雜環(huán)丁烷-1-基單取代， R4為被F或Cl間位取代的苯基， 及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、鹽的溶劑合物或前藥。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自 4-{[ (IS)-1-(4-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2_甲基喹唑啉-8-甲酰胺， 4-{[ (IS)-1-(3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2_甲基喹唑啉-8-甲酰胺， 4-{[ (IS)-1-(4-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-異丙基喹唑啉-8-甲酰胺， 4-{[ (IS)-1-(4-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2_甲基喹唑啉-8-甲酰胺， 2-乙基-4-{[ (IS)-1-(3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺， 4-{[ (IS)-1-(3-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2_乙基喹唑啉-8-甲酰胺， 4-{[ (IS)-1-(3-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2_甲基喹唑啉-8-甲酰胺， 2-乙基-4-{[ (IS)-2-(甲氨基)-1-苯乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺， 4-{[ (IS)-1-(4-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2_乙基喹唑啉-8-甲酰胺， 2-乙基-4-{[ (IS)-1-(4-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺， 2-甲基-4-{[ (IS)-2-(甲氨基)-1-苯乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺， 4- {[ (IS)-1-(3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基} -2-(三氟甲基)-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- [ (S) -3-氮雜環(huán)丁 -1-基-2- (3-氟苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[(S)-3-氮雜環(huán)丁-1-基-2-苯基-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[(S)-3-氮雜環(huán)丁-1-基-2-苯基-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[(S) -3-氮雜環(huán)丁 -1-基-2-(4-氯苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- [ (S) -3-氮雜環(huán)丁 -1-基-2- (4-氯苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[(S) -3-氮雜環(huán)丁 -1-基-2-(4-氟苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[ (S) -3-氮雜環(huán)丁 -1-基-2- (3-氟苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[ (S) -3-氮雜環(huán)丁 -1-基-2- (3-氯苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- [ (S) -3-氮雜環(huán)丁 -1-基-2- (4-氟苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- [ (S) -3-氮雜環(huán)丁 -1-基-2- (3-氯苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺， 及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、鹽的溶劑合物或前藥。
5.藥物組合物，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、鹽的溶劑合物或前藥，以及藥學上可接受的載體。
6.用作藥物的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、鹽的溶劑合物或前藥。
7.用于治療過度增生性疾病的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、溶劑合物、鹽的溶劑合物或前藥。
8.權(quán)利要求7的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、鹽的溶劑合物或前藥，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎臟疾病、疼痛、良性皮膚增生、再狹窄、前列腺疾病、血管生成或血管發(fā)生相關疾病、腫瘤血管發(fā)生、選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚疾病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和年齡相關性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
9.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、鹽的溶劑合物或前藥用于制備用于治療過度增生性疾病的藥物的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎臟疾病、疼痛、良性皮膚增生、再狹窄、前列腺疾病、血管生成或血管發(fā)生相關疾病、腫瘤血管發(fā)生、選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚疾病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)」L視網(wǎng)膜病變和年齡相關性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
11.用于治療過度增生性疾病的方法，包括給予受試者權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、鹽的溶劑合物或前藥。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎臟疾病、疼痛、良性皮膚增生、再狹窄、前列腺疾病、血管生成或血管發(fā)生相關疾病、腫瘤血管發(fā)生、選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚疾病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)」L視網(wǎng)膜病變和年齡相關性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
13.由下列獨立的包裝組成的套件(藥盒) a)有效量的權(quán)利要求1-4中一項或多項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、鹽的溶劑合物或前藥，和 b)有效量的另外的藥物活性成分。
14.用于制造式(I)化合物的方法， 其中X為N且Y為NH，且所有其它取代基具有權(quán)利要求1中針對式(I)所定義的含義，其中將式(IV)甲酸酯
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的新型二環(huán)氮雜環(huán)甲酰胺化合物、其制造以及用于治療過度增生性疾病例如癌癥的用途。
文檔編號C07D239/74GK103003250SQ201180037284
公開日2013年3月27日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者B.R.胡克, C.尼古, R.C.瓊斯, L.C.德塞爾姆, 肖玉方, S.R.卡拉, 蘭若曦, I.莫查爾金, A.E.蘇頓, T.E.理查森 申請人:默克專利股份公司