專利名稱：4,4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1h-吲哚-1,3 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及4，4’ -[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有時略記為化合物I。)、4，4’ -[2-甲基-7-( {4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有時略記為化合物II。)及4，4’ -[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1Η-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有時略記為化合物III。)的新晶型。
背景技術：
支氣管哮喘是由于氣道的收縮或炎癥、氣管變得狹窄，顯示發作性咳嗽、喘鳴及呼吸困難的病態。作為其治療劑，使用具有強有力的抗炎作用的吸入性類固醇、作為支氣管擴張藥的β興奮劑或茶堿、抑制化學遞質的作用的藥劑等。作為從與支氣 管哮喘有關的肥大細胞或炎癥細胞中游離的化學遞質，已知組胺、白三烯、前列腺素等。白三烯(LT)中，LTC4, LTD4及LTE4所代表的半胱氨酰白三烯(以下稱作cysLTs。)與組胺相比，具有約強1000倍的氣道收縮作用。而且，cysLTs會促進誘發以炎癥細胞浸潤為主體的氣道炎癥、氣道高反應性的亢進及促進氣管的粘液分泌，與支氣管哮喘的基本病態密切相關。cysLTs是作為花生四烯酸的5_脂氧合酶代謝產物的生物體內的生理活性物質。cysLTs至少存在2種受體,在此之前已經克隆了 CysLT1受體和CysLT2受體(Nature, 399,789-793，1999、J.Biol.Chem.，275，30531-30536，2000)。CysLT1 受體主要在氣管平滑肌中表達，與支氣管哮喘的發病密切相關(Am.J.Respir.Crit.CareMed.，163，226-233，2001)。另一方面，有報告指出CysLT2受體與CysLT1受體同樣地以LTC4、LTD4及LTE4為配體，在支氣管平滑肌中表達(J.Biol.Chem.，275，30531-30536，2000,Am.J.Respir.Crit.CareMed.，164，2098-2101，2001)。普侖司特水合物、孟魯司特鈉及扎魯司特是目前市售的白三烯受體拮抗劑，作為口服支氣管哮喘治療劑及/或口服過敏性鼻炎治療劑使用。化I
權利要求
1.一種4，4' - [4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，至少在約7.29、10.24、12.15、17.95 及 18.44 度 2 Θ 具有峰。
2.根據權利要 求1所述的4，4'-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的結晶，在粉末X射線衍射光譜中，在約 6.41,7.29,9.22,10.03,10.24,12.15,12.59,13.36,13.88,14.15,14.44,16.60,17.33、17.95,18.44,18.86,19.27,20.23,21.10,21.85,22.26,23.11,23.63 及 24.38 度 2 Θ 具有峰。
3.根據權利要求2所述的4，4'-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2_甲基-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的結晶，其以圖3所示的粉末X射線衍射光譜圖為特征。
4.一種4，4' - [4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的結晶，其在示差掃描熱量測定中在約157°C處具有吸熱峰。
5.根據權利要求4所述的4，4'-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的結晶，其以圖4所示的示差掃描熱量測定圖為特征。
6.一種4，4’-[2-甲基-7-( {4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，至少在約5.12、10.16、10.51、14.90及20.42度2 Θ具有峰。
7.根據權利要求6所述的4，4’-[2_甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，在約5.12,8.94、9.22,10.16,10.51,12.07,13.07,13.62,14.37,14.90,15.35,16.05,16.92,17.52,17.86、18.61,19.58,19.92,20.42,21.19,21.71,22.03,22.39,23.74 及 24.24 度 2 Θ 具有峰。
8.根據權利要求7所述的4，4’-[2_甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1Η-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的結晶，其以圖5所示的粉末X射線衍射光譜圖為特征。
9.一種4，4’-[2-甲基-7-( {4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的結晶，其在示差掃描熱量測定中在約146°C處具有吸熱峰。
10.根據權利要求9所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1Η-吲哚-1，3-二基]二丁酸的結晶，其以圖6所示的示差掃描熱量測定圖為特征。
11.一種4，4’ -[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，至少在約5.25、12.16、15.08、17.07及21.44度2 0 具有峰。
12.根據權利要求11所述的4，4’- [4-氟-2-甲基-7- ({4- [4-(2,3,4,6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的結晶，在粉末X射線衍射光譜中，在約 5.25,8.12,8.92,10.45,11.19,12.16,13.12,13.51,14.54,15.08,15.65,16.25,17.07、·17.80,18.61,19.59,20.21,20.75,21.44,22.23,22.53,23.29 及 24.41 度 2 Θ 具有峰。
13.根據權利要求12所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7- ({4-[4- (2,3,4,6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1Η-吲哚-1，3-二基]二丁酸的結晶，其以圖9所示的粉末X射線衍射光譜圖為特征。
14.一種4，4’ -[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的結晶，其在示差掃描熱量測定中在約152°C處具有吸熱峰。
15.根據權利要求14所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4_[4_(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的結晶，其以
圖10所示的示差掃描熱量測定圖為特征。
16.一種醫藥組合物，其含有權利要求1 5任一項所述的4，4/ -[4-氟-7-({4-[4-(3-氟 -2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)_2_甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的結晶作為有效成分。
17.一種醫藥組合物，其含有權利要求6 10任一項所述的4，4’ -[2-甲基-7_( {4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙塊基)-1H-Π引哚-1, 3-二基]二丁酸的結晶作為有效成分。
18.一種醫藥組合物，其含有權利要求11 15任一項所述的4，4’ -[4-氟-2-甲基_7_ ({4-[4- (2, 3,4,6-四氣苯基)丁氧基]苯基}乙塊基)-1H- Π引噪-1，3- 二基]二丁酸的結晶作為有效成分。
全文摘要
本發明提供本說明書所示的化合物I的C型結晶、化合物II的B型結晶和化合物III的C型結晶。
文檔編號C07D209/18GK103080085SQ20118003644
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月20日 優先權日2010年6月21日
發明者竹內淳, 板谷敏, 上田純也, 小野靜香, 根門孝裕, 藤田學 申請人:小野藥品工業株式會社