專利名稱：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、制備方 ...的制作方法
技術領域：
本發明屬于化學領域，涉及4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、制備方法及其用途。
背景技術：
根據報導，文拉法辛(結構如式II所示)[1-[2- 二甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇]是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取阻斷劑，廣泛用于阻斷5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取，并用于治療或輔助治療中樞神經系統疾病(如抑郁癥)。文拉法辛經肝臟代謝，轉化為強活性代謝產物III [1-[2_ 二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)乙基]環己醇]，以及活性較弱的代謝產物IV (結構如式IV所示)[1-[2_甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇]與代謝產物V [1-[2_甲基胺基-1-(4-羥基苯基)乙基]環己醇]，而代謝產物III與文拉法辛有著相同治療作用(參見US4535186A, US20040176468A1, US20040147601A1, US20030191347A1)。并且，直接攝入代謝產物III治療中樞神經系統疾病特別是抑郁癥具有單一化合物的優勢，有利于更好地調整劑量與療效，降低副作用以及與其他藥物相互作用的風險(見US6673838B2)。但是，代謝產物III具有更多羥基而致其親水性增加，降低了其口服給藥或透皮給藥的吸收率，并可能增加未吸收藥物的系統前(Pre-system)副作用。為了克服代謝產物III的前述缺陷，合成了代謝產物III的系列衍生物VI，將其作為代謝產物III的前體藥物，在體內代謝還原成代謝產物III而發揮治療作用(參見CN1955159A，CN1706813A)，如中國專利CN1955159A公開了式(I)化合物(4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽)及其制備方法，所得式(I)化合物為白色結晶狀固體，熔點為203. 20C -206. 5°C。
權利要求
1.4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的I型晶體，其特征在于，其通過CuKa輻射得到的粉末的X射線衍射圖譜在2 Θ度為10. 690,14. 290、.16.030、17· 931、19· 009、21· 009 和 22. 350(±0· 22 Θ 度)處具有特征峰。
2.根據權利要求1所述的I型晶體，其得到的粉末X射線衍射圖譜在2Θ度為10.690、.14.290,15. 328,16. 030,17. 931,19. 009,21. 009,21. 469,22. 350,23. 130,24. 969 和.25.232 (±0. 22 Θ度)處具有特征峰。
3.根據權利要求2所述的I型晶體，其得到的粉末X射線衍射圖譜在2Θ度為4. 751、8. 329,9. 307,10. 690,12. 372,14. 290,15. 328,16. 030,16. 711,17. 432,17. 931,18. 433、.19.009,19. 750,21. 009,21. 469,22. 350,23. 130,23. 791,24. 149,24. 470,24. 969,25. 232、.26.491,27.610,28.449,28.670,29.511,31.010,31. 572,32. 111,32. 789,33. 387,34. 590、.35. 210,36. 070,36. 953,38. 027,38. 751 和 39. 711 (±0. 22 Θ 度)處具有特征峰。
4.根據權利要求3所述的I型晶體，其得到的粉末具有基本如
圖1所示的X射線衍射圖譜。
5.根據權利要求1所述的I型晶體，其具有213.0-213. 8°C的熔點。
6.根據權利要求1所述的I型晶體，其具有基本如圖2所示的DSC圖譜。
7.4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的II型晶體，其特征在于，所述II型晶體通過CuKa輻射得到的粉末的X射線衍射圖譜在2Θ度為5.899、11. 799、14. 481、15. 440、18. 420、19. 800 和 23. 620 (±0. 22 Θ 度)處具有特征峰。
8.根據權利要求7所述的II型晶體，其得到的粉末X射線衍射圖譜在2Θ度為5.899,11. 799,13. 779,14. 481,15. 039,15. 440,17. 701,18. 420,19. 800,23. 620 和 25. 220(±0. 22Θ度)處具有特征峰。
9.根據權利要求8所述的II型晶體，其得到的粉末X射線衍射圖譜在2Θ度為5.899、10.280,11. 799,13. 779,14. 481,15. 039,15. 440,15. 920,16. 901,17. 701,17. 900,18. 420、.19.800,20.679,20.938,21. 819,22. 761,23. 242,23. 620,24. 799,25. 220,26. 001,26. 440、26.717,27. 241,27. 780,28. 160,28. 719,29. 279,29. 796,30. 604,31. 340,31. 723,31. 901、32.425,32. 939,33. 880,34. 282,34. 460,35. 141,36. 400,37. 225,38. 377 和 39. 501(±0. 22 Θ度)處具有特征峰。
10.根據權利要求9所述的II型晶體，其得到的粉末具有基本如圖3所示的X射線衍射圖譜。
11.根據權利要求7的II型晶體，其具有209.5-210. 2°C的熔點。
12.根據權利要求7的II型晶體，其具有基本如圖4所示的DSC圖譜。
13.4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的III型晶體，其具有210. 1-211. 9°C的熔點，優選為其具有基本如圖6所示的DSC圖譜。
14.4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的IV型晶體，其特征在于，所述IV型晶體通過CuKa輻射得到的粉末X射線衍射圖譜在2 Θ度為 9. 495,11. 135,14. 576,15. 954,17. 755,19. 114,21. 415,23. 475,25. 455 和 29. 174(±0.22θ度)處具有特征峰，優選為其通過CuKa輻射得到的粉末X射線衍射圖譜在2Θ 度為 7· 653、9· 136、9· 495、11· 135、11· 456、11· 714、14· 576、15· 954、16· 694、16· 995、.17.755,18.234,19.114,20.176,20.975,21.415,22.916,23.475,25.095,25.455,26.293和29. 174 ( ±0. 22 Θ度)處具有特征峰，更優選為其通過CuKa輻射得到的粉末X射線衍射圖譜在 2 Θ 度為 7. 653,9. 136,9. 495,11. 135,11. 456,11. 714,13. 856,14. 576,15. 954、·16.694,16.995,17.755,18. 234,19. 114,20. 176,20. 975,21. 415,22. 037,22. 916,23. 475、·25.095,25. 455,26.015,26.293,27. 075,28. 035,28. 735,29. 174,30. 356,31. 916,32. 449、·33. 473,33. 774,34. 714,35. 675,36. 195,36. 952,38. 596,39. 197 和 39. 794 ( ±0. 22 Θ 度)處具有特征峰，最優選為其粉末具有基本如圖7所示的X射線衍射圖譜。
15.根據權利要求14的IV型晶體，其具有213. 2-213. 9°C的熔點，優選為其具有基本如圖8所示的DSC圖譜。
16.4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的V型晶體，其特征在于，所述V型晶體通過CuKa輻射得到的粉末X射線衍射圖譜在2Θ度為6.540、13. 541、16. 321、17. 200、18. 860、19. 520 和 19. 940 (±0. 22 Θ 度)處具有特征峰，優選為其通過CuKa輻射得到的粉末X射線衍射圖譜在2 Θ度為3. 801,6. 540,9. 941、11. 280、13.039,13. 541,16. 321,17. 200,18. 860,19. 520,19. 940 和 24. 660 (±0. 22 Θ 度)處具有特征峰，更優選為其通過CuKa輻射得到的粉末X射線衍射圖譜在2 Θ度為3. 801,6. 540、9.941,11. 280,13. 039,13. 541,15. 039,15. 534,16. 321,17. 200,18. 860,19. 520,19. 940、22.901,23. 580,24. 660,25. 841,26. 320,27. 521,28. 598,29. 538,30. 880,31. 365,32. 421、33.800和34. 539 ( ±0. 22 Θ度)處具有特征峰，最優選為其具有基本如圖9所示的粉末X射線衍射圖譜。
17.根據權利要求16的V型晶體，其具有211.8-212. 8°C的熔點，優選為其具有基本如圖10所示的DSC圖譜。
18.權利要求1至6任一所述的I型晶體的制備方法，包括將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽溶于溶劑中，在10°C -70°C下，常壓或真空為-O.1Mpa的條件下進行重結晶；所述溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷、DMF、二氧六環、吡啶、乙酸乙酯、石油醚中的一種或其中的兩種混合物，混合物中兩種溶劑的體積比為1:10-10:1 ;4_甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽與溶劑的質量體積比為100:1 4:1。
19.權利要求1至6任一所述的I型晶體的制備方法，包括將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽溶于二氯甲烷或乙腈溶劑中，在常壓下，400C _60°C下重結晶。
20.權利要求1至6任一所述的I型晶體的制備方法，包括將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽在無溶劑，100°c -150°c下放置l_6h。
21.權利要求7至12任一所述的II型晶體的制備方法，包括將4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽溶于水中，在25°C-40°C下重結晶。
22.權利要求7至12任一所述的II型晶體的制備方法，包括將4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽溶于乙腈中，在25°C條件下重結晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽(mg)與溶劑(ml)的質量體積比為10:1 20:1。
23.權利要求7至12任一所述的II型晶體的制備方法，包括將4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽在無溶劑，在25°C與濕度為75%-92. 5%的條件下，放置5-10天。
24.權利要求13所述III型晶體的制備方法，包括將4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽溶于二氯甲烷或氯仿中，在50°C真空為-O. 09Mpa的條件下重結晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽(mg)與溶劑(ml)的質量體積比為20:1 25:1 ;或者將4-甲基苯甲酸4_[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽在無溶劑，溫度115°C加熱8分鐘；或者由4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽通過物理分子晶體破壞的方法獲得所述III型晶體。
25.權利要求14或15的IV型晶體的制備方法，包括將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽溶于二甲基亞砜和乙酸乙酯的混合溶劑中，在18°C下重結晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽(mg)與溶劑(mL)比為10:1 15:1，二甲基亞砜和乙酸乙酯的體積比為1:10。
26.權利要求16或17的V型晶體的制備方法，包括將4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1- (1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽溶于氯仿和石油醚的混合溶劑或二氯甲烷和石油醚的混合溶劑中，在18°c下重結晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酯鹽酸鹽(mg)與溶劑(ml)的質量體積比為9:1 20:1,氯仿與石油醚或二氯甲烷與石油醚的體積比為1:10。
27.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的權利要求1-17中任一項所述的I型晶體、II型晶體、III型晶體、IV型晶體和V型晶體中的任一種或其組合，以及藥物上可接受的載體。
28.權利要求1-17中任一項所述的I型晶體、II型晶體、III型晶體、IV型晶體和V型晶體的任一種或其組合在制備與5-羥色胺(5-HT)和/或去甲腎上腺素(NA)再攝取相關的疾病的藥物中的應用，優選所述與5-羥色胺(5-HT)和/或去甲腎上腺素(NA)再攝取相關的疾病為中樞神經系統疾病，更優選為抑郁癥，焦慮癥，恐慌癥，廣場恐怖癥，創傷后精神緊張性障礙，月經前期焦慮障礙，纖維肌痛，注意力不集中癥，強迫觀念和行為綜合癥，孤獨癥，自閉癥，精神分裂癥，肥胖，神經性食欲過盛或缺乏，圖雷特綜合癥，血管舒縮性潮紅，可卡因或酒精成癮，性功能障礙，邊界人格障礙，慢性疲勞綜合癥，尿失禁，疼痛，Shy Drager綜合癥，雷諾綜合癥，帕金森氏癥或癲癇。
全文摘要
本發明是關于4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、制備方法及其用途。
文檔編號C07C219/28GK103025705SQ201180036015
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月28日 優先權日2010年10月1日
發明者李又欣, 劉萬卉, 呂楊, 杜冠華, 孟慶國, 楊米娜, 周鳳梅, 李菊, 張雪梅 申請人:山東綠葉制藥有限公司, 李又欣