專利名稱：可用作pde10抑制劑的不飽和氮雜環化合物的制作方法
技術領域：
本文提供作為PDElO抑制劑的某些不飽和氮雜環化合物、含有此類化合物的藥物組合物、以及用 于制備此類化合物的方法。本文還提供的是治療通過抑制roEio能治療的病癥或疾病，諸如肥胖癥、亨廷頓病、非胰島素依賴性糖尿病、精神分裂癥、雙相型障礙、強迫癥等的方法。背景神經遞質和激素，以及其它類型的細胞外信號(諸如光和氣味)通過改變細胞內的環單磷酸核苷酸(cAMP和cGMP)的量來產生胞內信號。這些胞內信使改變很多胞內蛋白質的功能。環AMP調節cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)的活性。PKA磷酸化并調節很多類型的蛋白質(包括離子通道、酶和轉錄因子)的功能。cGMP信號傳導的下游介質還包括激酶和離子通道。除通過激酶介導的作用之外，cAMP和cGMP直接結合一些細胞蛋白質并直接調節其活性。環核苷酸由腺苷酰環化酶和鳥苷酰環化酶的作用產生，其將ATP轉化為cAMP并將GTP轉化為cGMP。胞外信號往往通過G蛋白偶聯的受體的作用來調節環化酶的活性。可選地，可通過調節降解環核苷酸的酶的活性來改變cAMP和cGMP的量。通過在刺激誘導的增加后環核苷酸的快速降解來維持細胞體內穩態。降解環核苷酸的酶被稱為3’，5’ -環核苷酸特異性磷酸二酯酶O3DE)。基于其不同的氨基酸序列、催化和調節特征、以及對小分子抑制劑的敏感性，已經識別出11個PDE基因家族(H)El-PDEll)。這些家族由21個基因編碼；并且從這些基因中的很多基因轉錄另外的多個剪接變體。每一個基因家族的表達模式是不同的。PDE在其對cAMP和cGMP的親和性方面不同。不同I3DE的活性由不同信號調節。例如，PDEl受Ca2+/鈣調蛋白刺激。TOE2活性受cGMP刺激。TOE3受cGMP抑制。TOE4是cAMP特異性的并且受咯利普蘭特異性抑制。TOE5是cGMP-特異性的。TOE6在視網膜中被表達。通過利用生物信息學和其它PDE基因族的序列信息來識別PDE10序列(Fujishige等人，J.Biol.Chem.274:18438-18445，1999 ；Loughney 等人，Gene 234:109-117,1999 ；Soderling 等人,Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 96:7071-7076,1999)。基于其氨基酸序列、功能性質和組織分布區別出PDElO基因家族。人I3DElO基因較大，超過200kb，編碼每種剪接變體有多達24個外顯子。氨基酸序列的特征在于兩個GAF結構域(與cGMP結合)、催化區和作為選擇的剪接N和C末端。由于有至少三個作為選擇的外顯子編碼N末端和兩個外顯子編碼C末端，所以可能有多個剪接變體。PDE10A1是779個氨基酸的蛋白質，其水解cAMP和cGMP。cAMP和cGMP的Km值分別為0.05和3.0微摩爾。除人類變體外，還已經從大鼠和小鼠組織以及序列庫中分離出若干具有高同源性的變體。
最初在人睪丸和腦中檢測到TOE10RNA轉錄。隨后的免疫組織化學分析顯示出PDElO在基底神經節中的表達水平最高。具體地，嗅結節中的紋狀體神經元、尾狀核和伏核中富含roEio。雖然roEio復合體的免疫沉淀在海馬和皮質組織中是可能的，但蛋白質印跡沒有顯示出PDEio在其它腦組織中的表達。這表明PDElO在這些其它組織中的表達水平比在紋狀體神經元中的表達水平低100倍。在海馬體中的表達僅限于細胞體，而I3DElO在紋狀體神經元的末端、樹突和軸突中被表達。PDElO的組織分布表明，PDElO抑制劑可用于提高cAMP和/或cGMP在表達I3DElO酶的細胞內的水平，例如在包含基底神經節的神經元中的水平，從而可適用于治療多種涉及基底神經節的神經精神病狀，諸如肥胖癥、非胰島素依賴性糖尿病、精神分裂癥、雙相型障礙、強迫癥等。非侵入性核顯像技術可用于獲得關于多種活受試者(包括實驗動物、正常人和患者)的生理學和生物化學的基本和診斷信息。這些技術依賴于先進顯像儀器的使用，該先進顯像儀器能夠檢測從向此類活受試者施用的放射性示蹤劑發出的輻射。可以重構所得信息以提供平面和斷層攝影圖像，該圖像揭示放射性示蹤劑的分布與時間的函數關系。適當設計的放射性示蹤劑的使用可產生圖像，該圖像含有關于結構、功能的信息，以及(最重要的是)關于受試者的生理學和生物化學的信息。很多這些信息不能通過其它方式獲得。這些研究中所用的放射性示蹤劑被設計具有限定的體內行為，其允許測定關于受試者的生理學或生物化學或者各種疾病或藥物對受試者的生理學或生物化學的作用的特定信息。目前，放射性示蹤劑可用于獲 得關于諸如心臟功能、心肌血流量、肺灌注、肝功能、腦血流量、區域性腦葡萄糖和氧代謝的事項的有用信息。本發明的化合物可用正電子或Y發射放射性核素標記。對于顯像，最常使用的正電子發射(PET)放射性核素是 nC、18F、150、13N、76BrJ7Br^123I 或 1251，其中 nC、18F、123I 或 125I是優選的，所有這些是由加速器產生。二十年來，核醫學研究的最活躍領域之一已是對受體顯像放射性示蹤劑的研發。這些示蹤劑以高親和性和特異性結合選擇性受體和神經受體。例如，Johnson and Johnson已經合成18F-JNJ41510417并使用PET將其作為用于I3DElOA體內腦顯像的選擇性和高親和性放射性配體進行評價(The Journal Of Nuclear Medicine ；Vol.51 ；N0.10 ；2010 年 10 月)。發明概述本發明包括可用于治療疾病的新的一類不飽和氮雜環化合物，所述疾病諸如PDE10-介導的疾病或其它病狀，諸如精神分裂癥、亨廷頓病、雙相型障礙、或強迫癥。因此，本發明還包括含有化合物的藥物組合物；使用本發明的化合物和組合物治療I3DElO-介導的疾病或其它病狀，諸如精神分裂癥、亨廷頓病、雙相型障礙、或強迫癥的方法；以及用于制備本發明的化合物的中間體和工藝。本發明的另一方面包括新的一類用選自nC、18F、150、13N、76Br、77Br、123I或125I的正電子發射放射性核素放射性標記的不飽和氮雜環化合物、包含該放射性標記的化合物的放射性藥物組合物、用于對哺乳動物(包括人)中的I3DEio受體或哺乳動物中的含有I3DElO受體的組織(包括人腦)診斷顯像的方法(其包括向需要此類診斷顯像的哺乳動物施用有效量的放射性標記的化合物)、以及用于檢測或定量哺乳動物組織(包括人組織)中的PDE10受體的方法(其包括將需要這種檢測或定量的此類哺乳動物組織與有效量的放射性標記的化合物相接觸)。本發明的化合物由以下一般結構:
權利要求
1.式I的化合物:
2.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述基團
3.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中P和q中的每一個獨立地是I或2 ;其中含有P和q的所述環含有O或I個雙鍵。
4.根據權利要求11所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是不飽和10-元雙環-雜環；其中每個R5環被O、I或2個R8基團取代。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述基團
6.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-NRaRe、-ORc 或-Cch4 烷基-L1。
7.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中L1是 (a)碳連接的飽和或部分飽和3_、4_、5_、6-或7-元單環，其中每個所述環含有O、I或2個N原子和O或I個O原子； (b)碳連接的飽和或部分飽和5-至6-元單環，其中每個所述環含有O、I或2個N原子和O或I個O原子； 且其中每個所述L1被0、1或2個如下的R9基團取代$工1、81'、(:1_6烷基、-01^、0隊-(:(=O)Rb、C( = O)0R\ -C( = O)NRaR\ _SRa、-S( = 0)Rb、-S( = 0)2R\ _NRaRa、-N(Ra)C( = 0)Rb、-N (Ra) C ( = 0) 0 R\-C1^6 烷基 ORa、-C1^6 烷基 N (Ra) C ( = 0) R\-C1^6 烷基 OC ( = 0) Rb、-C1^6烷基 C ( = 0) NRaRa、-CV6 烷基 C ( = 0) 0Ra、氧代或 Re。
8.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是:C1；Br ；-C = C-CH3 ；-NH-CH (CH3) 2 ；-NHCH2CH20CH3 ；-NHCH2CH2OH ；
9.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中每個R2和R3獨立地是H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1^4烷基、C1^烷基或C1^鹵代烷基。
10.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R6是H、F或Cy烷基。
11.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中1^是1F、OH或甲基。
12.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4b是氧代且m是I。
13.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中1^是11且m是O。
14.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5是不飽和9-至10-元雙環-雜環。
15.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述基團-Y-R5是:
16.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述基團-Y-R5是:
17.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述基團-Y-R5是:
18.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Y是單鍵或-C ( = O)。
19.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R8獨立地是F、Br、Cl, CF3>甲基、甲氧基或CN。
20.式II的化合物R4a\Wci或其藥學上可接受的鹽，其中:
21.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中 基團
22.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其具有下式:
23.一種治療可用PDElO抑制劑治療的病狀的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽的步驟；其中所述病狀是精神病、帕金森病、癡呆、強迫癥、遲發性運動障礙、舞蹈病、抑郁癥、情緒障礙、沖動癥、藥物成癮、注意力缺陷/多動癥(ADHD)、伴有帕金森病狀的抑郁癥、伴有尾狀核和核殼病的人格改變、伴有尾狀核和蒼白球病的癡呆和狂躁癥或伴有蒼白球病的強迫行為。
24.一種藥物組合物，其包含根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的賦形劑。
25.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其是: (1H-苯并咪唑-2-基)-[3- (3-苯基-吡啶-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲酮； (1H-苯并咪唑-2-基)-[3- (5-氟代-3-苯基-吡啶-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲酮； (1H-苯并咪唑-2-基)-[4- (3-苯基-吡嗪-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮； 苯并噻唑-2-基-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲酮； (1H-苯并咪唑-2-基)-[3- (3-哌啶-1-基-喹喔啉-2-基)-氮雜環丁烷-1-基]-甲
全文摘要
如本說明書所定義的式(I)(I)的不飽和氮雜環化合物、含有它們的組合物、以及用于制備此類化合物的工藝。本文還提供了治療可通過抑制PDE10治療的病癥或疾病(諸如肥胖癥、亨廷頓病、非胰島素依賴性糖尿病、精神分裂癥、雙相型障礙、強迫癥等)的方法。
文檔編號C07D471/08GK103221404SQ201180034741
公開日2013年7月24日 申請日期2011年5月11日 優先權日2010年5月13日
發明者J.R.艾倫, J.J.陳, M.J.弗羅恩, E.H.哈林頓, Q.劉, A.J.皮克雷爾, S.拉姆菲爾特, R.M.扎薩, W.鐘 申請人:安姆根有限公司