專利名稱：用于減少β-淀粉樣蛋白產生的化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為β -淀粉樣蛋白肽(Αβ )產生抑制劑的化合物，以及使用這些化合物治療阿爾茨海默病(AD)及其它與β_淀粉樣蛋白產生有關的病狀的方法。此外本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
阿爾茨海默病(AD)為進行性神經退化性疾病，其以記憶力喪失開始且進行至包括嚴重認知障礙、行為改變和運動功能降低(Grundman, M.等人，ArcA Neurol. (2004)61: 59-66 ；ffalsh, D. Μ.等k，Neuron (2004) 44: 181-193)。其為最普通的癡呆形式且代表繼心血管病癥和癌癥后的第三大死因。AD的代價巨大且包括患者和家屬受苦以及患者和護理者的生產力損失。目前尚無可有效預防AD或逆轉臨床癥狀和潛在病理生理學的療法。癡呆患者的AD的確診需要剖檢后神經炎斑塊和神經原纖維纏結的數目和定位的組織病理學評估(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis ofAlzheimer’s disease. Neurobiol Aging (1997) 18: Sl-2)。在 21-三體綜合癥(唐氏綜合癥(Down syndrome))患者中觀測到類似變化。斑塊主要由β_淀粉樣蛋白(Αβ)肽構成，β -淀粉樣蛋白肽是由β -位APP裂解酶(BACE)(產生N端)和Y -分泌酶(產生C端)對淀粉樣前體蛋白(APP)的逐步蛋白水解分裂而形成(Selkoe, D. J.，Physiol Rev.Γ2001) 81: 741-766)。Y -分泌酶為跨膜蛋白復合物，其包括Nicastrin、Aph-1、PEN-2和早老蛋白-I (Presenilin-1 ;PS_1)或早老蛋白-2 (PS-2) (Wolfe, M. S.等人，Science
(2004)305: 1119-1123)。據信PS-I和PS-2含有Y -分泌酶的催化中心。Αβ 40為最豐富的合成Αβ形式(80-90%),而Αβ 42與AD發病機制最緊密相關。具體地，產生稀有、家族形式的AD的APP、PS-I和PS-2基因的突變暗示Αβ42聚集體為主要有毒物質(Selkoe, D. J. , Physi ο I Rev., (2001) 81: 741-766)。當前證據表明寡聚、原纖維體和細胞內Aβ 42在疾病進程中起顯著作用(Cleary, J. P.等人，yVai Neurosci.
(2005)8: 79-84)。形成A β 42的酶(如分泌酶)的抑制劑代表治療AD的有可能改善疾病的治療劑。有證據表明通過抑制Y-分泌酶使腦部Αβ含量減少可預防AD的發病和發展(Selkoe, D. Physiol. Rev. ^2001) 81: 741-766 ；ffolfe, Μ. , J. Med. Chem. ^2001)44: 2039-2060)。有新近數據顯示A β在其它疾病中的作用，這些疾病包括輕度認知障礙(MCI)、唐氏綜合癥、大腦淀粉樣血管病(CAA)、路易體癡呆(dementia with Lewy body,DLB)、肌萎縮性側索硬化癥(ALS-D)、包涵體肌炎(IBM)和年齡相關的黃斑變性。有利的是，抑制Y-分泌酶和減少Aβ產生的化合物可用于治療這些或其它Aβ依賴性疾病。Αβ的過量產生和/或減少的清除引起CM (Thai, D.等人J Neuropath. Exp.Neuro. 0002) 61: 282-293)。在這些患者中，血管淀粉樣蛋白沉積物引起血管壁退化和動脈瘤，其可能為10-15%老年患者出血性中風的起因。與AD中相同，編碼基因Αβ的突變引起CAA的早期發病形式，稱為伴有荷蘭型(Dutch type)淀粉樣變性的腦出血，且表現該突變蛋白的小鼠顯現與患者類似的CAA。降低Αβ含量的化合物可減少或預防CAA。DLB表現有視幻覺、妄想和帕金森氏病(parkinsonism)。有趣的是,產生Αβ沉積物的家族性AD突變亦會引起路易體和DLB癥狀(Yokota, O.等人，Acta Neuropathol(Berl) (2002) 104: 637-648)。此外，偶發性DLB患者具有與AD中類似的Aβ沉積物(Deramecourt, V.等人，/ Neuropat hol Exp Neurol (2006) 65: 278-288)。基于該數據，Αβ可能促進DLB中的路易體病變，因此降低Aβ含量的化合物可減少或預防DLB。約25%的ALS患者患有明顯癡呆或失語癥(Hamilton, R. L.等人，ActaNeuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522)。多數(約 60%)這些患者(稱為 ALS-D)含有泛素陽性包涵體，其主要包含TDP-43蛋白(Neumann, Μ.等人，Science (2006)314: 130-133)。約30%的ALS-D患者具有與引起其癡呆的Αβ —致的淀粉樣蛋白斑塊(Hamilton, R. L.等人，Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522)。這些患者應可用淀粉樣蛋白顯影劑識別，且可能可用降低Αβ含量的化合物治療。IBM為罕見的、與年齡相關的骨骼肌退化疾病。在IBM肌肉中出現Αβ沉積物和在轉基因小鼠中通過將APP過表現引向肌肉而重演該疾病的數個方面可證明Αβ在IBM中的作用(綜述于 Murphy, Μ. P.等K，Neurology (2006) 66: S65-68 中)。降低 Αβ 含量的化合物可減少或預防IBM。在年齡相關的黃斑變性中，Αβ經識別為脈絡膜小疣(即視網膜色素上皮(RPE)下的細胞外沉積物)的數個組分的一(Anderson, D. H.等}^，Exp Eye Res (2004) 78:243-256)。一項新近研究顯示，在小鼠中Αβ與黃斑變性之間有潛在關聯(Yoshida，T.等人，/ Clin Invest (2005) 115: 2793-2800)。已在AD患者中發現Aβ沉積和核上白內障的增加(Goldstein, L. E.等k，Lancet (2003) 361: 1258-1265)。降低 A β 含量的化合物可減少或預防年齡相關的黃斑變性。抑制Υ分泌酶的化合物亦可適用于治療與髓鞘形成缺失相關的病狀，例如多發性硬化(Watkins, T. A.等人，Neuron (2008) 60: 555-569)。喬治敦大學醫療中心(Georgetown University Medical Center)研究人員的新近研究表明Y分泌酶抑制劑可防止來自創傷性腦損傷的長期損害(Loane，D. J.等人，Nature Medicine (2009): 1-3)。降低Αβ含量的合乎邏輯的方法為阻斷分泌酶的作用。一種補充方法為通過用于引導Y -分泌酶介導的APP裂解的某些化合物的作用來選擇性降低Αβ 1-42的產生以作為替代產生A β的較短形式。這些較短形式似乎不易聚集，且較短形式的A β的溶液與A β 1-42 的溶液相比神經毒性較低(參見 Barten, Donna Μ. ; Meredith, Jere E. , Jr.;Zaczek, Robert; Houston, John G. ; Albright, Charles F. Drugs in R&D (2006),7 (2)，87-97)。因此，選擇性減少A β 1-42產生的化合物及其藥物組合物為有益藥劑，其將防止來自Αβ過度產生的損害且適用于治療阿爾茨海默病、唐氏綜合癥、CAA和包涵體肌炎、DLB及其它過度產生A β的病癥。因此，本領域中需要可抑制β_淀粉樣蛋白肽(Αβ)產生的新的化合物以及含有這些化合物的組合物，和利用這些化合物的治療方法。
發明內容
在第一方面中，本發明提供式(I)的化合物，包括其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種式⑴的化合物，
2.如權利要求I的化合物，其中R1為含有2個氮原子的5元雜芳環，其中該環是用鹵基取代的。
3.如權利要求I的化合物，其中R1為含有3個氮原子的5元雜芳環，其中該環是用甲基取代。
4.如權利要求I的化合物,其中R1為-CN。
5.如權利要求I的化合物，其中A為氧。
6.如權利要求I的化合物，其中F為NH、We或NEt。
7.如權利要求I的化合物，其中B-D-E為-CH2-CH=CH-CH2-(順式)、-CH2-CH=CH-CH2-(反式)、-(CH2)「或-(CH2) 4-。
8.如權利要求I 的化合物,其中 B-D-E 為-CH2-CH(OH) -CH2_CH2-、-CH2-CH2-CH(OH) -CH2-、-CH2-CH2-N (R3) -CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-。
9.如權利要求I 的化合物，其中 B-D-E-F 為-(CH2)n_CH(R3) -NR3-或-(CH2)n-NR3- (CH2)n_。
10.如權利要求I的化合物，其中G為-CH2-、-CH2-CH2-或-N(R3)-CH2-0
11.一種化合物，其選自 (IlZ)-7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯；(I I萬)-7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯；(IlZ)-7-(4-氯-IH-咪唑-I-基)-14-甲基-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (11^)-7-(4-氯-IH-咪唑-I-基)-14-甲基-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (11^)-7-(4-氯-IH-咪唑-I-基)-19-苯基-3，10，13，14，15，17，18，19-八氫-2，16-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[j] [1,7,9,13]氧雜三氮雜環十八碳九烯； (IlZ)-7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-14-甲基-19-苯基-3，10，13，14，15，17，18，19-八氫-2，16-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[j] [1,7,9, 13]氧雜三氮雜環十八碳九烯； (I I萬)-7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-14-甲基-19-苯基-3，10，13，14，15，17，18，19-八氫-2，16-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[j] [1,7,9, 13]氧雜三氮雜環十八碳九烯； 7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-19-苯基-10，11，13，14，15，17，18，19-八氫-16，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[i][l，4，7，11，13] 二氧雜三氮雜環十八碳九烯； 7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-17-苯基-11，12，13，15，16，17-六氫-KW-14，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[g][l，5，9，11]氧雜三氮雜環十六碳八烯； 7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-13-甲基-17-苯基-11，12，13，15，16，17-六氫-l(W-14，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[g] [1,5,9,11]氧雜三氮雜環十六碳八烯； 7-(4-氯-IN-咪唑-I-基)-19-苯基-3，10，11，12，13，14，15，17，18，19-十氫-2，16-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[j] [1,7,9, 13]氧雜三氮雜環十八碳九烯； 7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 7-(4-氯-IH-咪唑-I-基)-14-甲基-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (IlZ)-7-(4-氯-IH-咪唑-I-基)-18-(2, 4- 二氟苯基)-10, 13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (11^)-7-(4-氯-IH-咪唑-I-基)-18-(2, 4- 二氟苯基)-10, 13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (IlZ)-7-(4-氯-IH-咪唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2_(次氮基橋)_8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 10，12]氧雜二氮雜環十七碳八烯； (I I萬)-7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2_(次氮基橋)_8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 10，12]氧雜二氮雜環十七碳八烯； (IlZ)-7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-18-(2, 4- 二氟苯基)_14_ 甲基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2_(次氮基橋)_8，4_(次甲基橋)環戊二烯并[h][I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 7-(4-氯-W-咪唑-I-基)-18-(2,4- 二氟苯基)-14-甲基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯；7-(4-氯-LY-咪唑-I-基)-17-(2，4-二氟苯基)-13-甲基-11，12，13，15，16，17-六氫-l(W-14，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[g][l，5，9，ll]氧雜三氮雜環十六碳八烯； (IlZ)-7-氰基-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (II萬)-7-氰基-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 7-氰基-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (UZ) -I-氰基-18- (2，4- 二氟苯基)-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (II萬)-7-氰基-18-(2,4- 二氟苯基)-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2_(次氮基橋)_8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 7-氰基-19-(4-氟苯基)-11，12，13，14，15，17，18，19-八氫 _10"-16，2_(次氮基橋)_8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[i] [I, 4，7，11，13]氧雜四氮雜環十八碳九烯； 7-氰基-19-(4-氟苯基)-12-甲基-11，12，13，14，15，17，18，19-八氫-1(W_16，2_(次氮基橋)_8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[i] [I, 4，7，11，13]氧雜四氮雜環十八碳九烯；(1L ) -rJ-氰基-18- (2, 4- 二氣苯基)-14-甲基-10，13, 14, 16, 17, 18-六氫-15, 2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (11Ζ)-7-氰基-14-甲基-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (11 萬)-7-氰基-14-甲基-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 7-氰基-13-甲基-17-苯基-11，12，13，15，16，17-六氫-1(W_14，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[g][l，5，9，11]氧雜三氮雜環十六碳八烯； 7-氰基-18-(2，4-二氟苯基)-14-甲基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 7-氰基-17-(2, 4- 二氟苯基)-11，12，13，15，16，17-六氫-1(W_14，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[g][l，5，9，11]氧雜三氮雜環十六碳八烯； 7-氰基-14-甲基-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 7-氰基-17-(2, 4-二氟苯基)-13-甲基-11，12，13，15，16，17-六氫-1(W_14，2_(次氮基橋)_8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[g] [I, 5，9，11]氧雜三氮雜環十六碳八烯； (IlZ)-7-氰基-18-苯基-10，13，14，1 6，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 10, 12]氧雜二氮雜環十七碳八烯； (II萬)-7-氰基-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 10, 12]氧雜二氮雜環十七碳八烯； 7-氰基-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 10, 12]氧雜二氮雜環十七碳八烯； (IlZ)-7-(3-甲基2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (11 萬)-7-(3-甲基2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (IlZ) -14-甲基-7-(5-甲基-1#-1，2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2_(次氮基橋)_8，4_(次甲基橋)環戊二烯并[h][I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (IlZ)-7-(5-甲基2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (11 萬)-7-(5-甲基2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (IlZ) -14-甲基-7-(3-甲基-1#-1，2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2_(次氮基橋)_8，4_(次甲基橋)環戊二烯并[h][I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (IlZ)-18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-L7-1, 2，4-三唑-I-基)-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (I I萬)-18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-L7-1, 2，4-三唑-I-基)-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 7-(5-甲基2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 14-甲基-7-(5-甲基-I V-I ,2,4-三 P坐-I-基)-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯；7-(3-甲基-IH-l, 2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 14-甲基-7-(3-甲基-I V-I ,2,4-三 P坐-I-基)-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮 雜環十七碳八烯； (I1Z)-18-(2，4- 二氟苯基)-7-(3-甲基-1#-1，2，4-三唑-I-基)-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (I I萬)-18-(2，4- 二氟苯基)-7-(3-甲基-1#-1，2，4-三唑-I-基)-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (IlZ)-18- (2, 4- 二氟苯基)-7-(5-甲基-1#_1，2，4-三唑-I-基)-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (I I萬)-18-(2，4- 二氟苯基)-7-(5-甲基-1#-1，2，4-三唑-I-基)-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 19-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-L7-1, 2，4-三唑-I-基)-11，12，13，14，15，17，18，19-八氫-1(W-16，2-(次氮基橋)-8,4-(次甲基橋)環戊二烯并[i] [1,4, 7，11，13]氧雜四氮雜環十八碳九烯； 19-(4-氟苯基)-12-甲基-7-(3-甲基2, 4-三唑-I-基)-11，12，13，14，15，17，18，19-八氫-1(W_16，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戍二烯并[i] [I, 4，7，11，13]氧雜四氮雜環十八碳九烯； (11Ζ)-18-(2, 4- 二氟苯基)-14-甲基-7-(3-甲基2，4-三唑-I-基)-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (IlZ)-7-(3-甲基2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 10，12]氧雜二氮雜環十七碳八烯； (11 萬)-7-(3-甲基2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 10，12]氧雜二氮雜環十七碳八烯； 13-甲基-7-(3-甲基-L7-1，2，4-三唑-I-基)-17-苯基-11，12，13，15，16，17-六氫-l(W-14，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[g][l，5，9，ll]氧雜三氮雜環十六碳八烯； 18-(2,4- 二氟苯基)-14-甲基-7-(3-甲基-1"_1，2，4-三唑-I-基)-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯；7-(3-甲基-IH-l, 2，4-三唑-I-基)-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 10，12]氧雜二氮雜環十七碳八烯； 17-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-L7-l，2，4-三唑-I-基)-11，12，13，15，16，17-六氫-l(W-14，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[g][l，5，9，ll]氧雜三氮雜環十六碳八烯； 18-(2,4-二氟 苯基)-7-(3-甲基-1#-1，2，4-三唑-I-基)-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 13-甲基-7-(3-甲基-1"-1，2，4-三唑-I-基)-17-(4-氟苯基)-11，12，13，15，16，17-六氫_1(W_14，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[g][I, 5，9，11]氧雜三氮雜環十六碳八烯； 18-(2, 4- 二氟苯基)-13-甲基-7-(3-甲基-1"_1，2，4-三唑-I-基)-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫 H15，2-(次氮基橋)-4，8-(次甲基橋)環戍二烯并[h] [I, 6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 18-(4-氟苯基)-3，11，12，13，14，16，17，18-八氫_10"-2，15-(次氮基橋)-4，8_(次甲基橋)環戊二烯并[h] [I, 4，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯-7-甲腈；(I IZ ) -rJ-氰基-18- (4-氟苯基)-18-甲基-10，13, 14, 16, 17, 18-六氫-15, 2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； (IlZ) -I-氰基-18- (4-氟苯基)-18-甲基-10，13, 14, 16, 17, 18-六氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 19-(4-氟苯基)-17-甲基-7-(3-甲基2, 4-三唑-I-基)-11，12，13，14，16，17，18，19-八氫 _10"-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)吡啶并[3，4-h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 7-氰基-19-(4-氟苯基)-17-甲基-11，12，13，14，16，17，18，19-八氫-1(W_15，2_(次氮基橋)_8，4-(次甲基橋)吡啶并[3，4-h] [I, 6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-L7-1, 2，4-三唑-I-基)-10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h][l，6，10, 12]氧雜三氮雜環十七碳八烯-I I (3/7)-醇； 7-氰基-18-(4-氟苯基)-10, 11，12，13，14，16，17，18-八氫-15，2_(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)環戊二烯并[h] [1,6, 10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯-II (3功-醇，和 (1L )_14, 17- 二甲基 _7_ 氛基-19-(4-氣苯基)_13，14, 16, 17, 18, 19-六氫-l(W-15，2-(次氮基橋)-8，4-(次甲基橋)吡啶并[3，4-h] [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七碳八烯； 或其藥學上可接受的鹽。
12.—種用于治療對淀粉樣蛋白肽產生的減少有反應的病癥的藥物組合物，其包含治療有效量的如權利要求I的化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
13.一種用于治療對淀粉樣蛋白肽產生的減少有反應的病癥的藥物組合物，其包含治療有效量的如權利要求11的化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
14.一種用以治療有需要的哺乳動物對淀粉樣蛋白肽產生的減少有反應的病癥的方法，基包括對該哺乳動物給藥治療有效量的如權利要求I的化合物。
15.如權利要求I的方法，其中該病癥選自阿爾茨海默病(AD)、唐氏綜合癥、輕度認知障礙(MCI)、大腦淀粉樣血管病(CAA)、路易體癡呆(DLB)、肌萎縮性側索硬化(ALS-D)、包涵體肌炎(IBM)、年齡相關的黃斑變性和癌癥。
16.如權利要求15的方法，其中該病癥選自阿爾茨海默病和唐氏綜合癥。
17.如權利要求16的方法，其中該病癥為阿爾茨海默病。
全文摘要
本發明提供式(I)的化合物，包括其藥學上可接受的鹽，其調節β-淀粉樣蛋白肽(β-AP)的產生，且適用于治療阿爾茨海默病及其它受β-淀粉樣蛋白肽(β-AP)產生影響的病狀。
文檔編號C07D498/16GK102971325SQ201180034655
公開日2013年3月13日 申請日期2011年7月12日 優先權日2010年7月15日
發明者K.M.博伊, J.M.蓋爾農, J.E.馬科, L.A.湯普森三世, 鄔永金, 張云惠 申請人:百時美施貴寶公司