專利名稱：用于調節wnt信號通路的組合物和方法
技術領域：
本發明涉及調節Wnt信號通路的組合物和方法。背景Wnt基因家族編碼一大類與Intl/Wntl原癌基因和果蜆(Drosophila)無翅(“Wg”)( 一種果蠅Wntl同源物)相關的分泌性蛋白(Cadigan等人(1997) Genes &Development 11:3286-3305)。Wnt在許多種組織和器官中表達并在許多發育進程中起主要作用，所述發育進程包括果蠅中的分節；線蟲(C.elegans)中的內胚層發育；和哺乳動物的肢極性(limb polarity)的確立、神經管嵴的分化、腎形態形成、性別決定和腦發育(Parr,等人(1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4 :523-528)。Wnt 通路在動物發育中是主要的調節器，不管是胚胎形成期間還是在發育成熟的生物體中(Eastman，等人(1999)Curr Opin Cell Biol 11 :233-240 ;Peifer，等人(2000) Science287 :1606-1609)。Wnt信號通過七跨膜區受體的Frizzled(“Fz”)家族來傳導(Bhanot等人(1996)Nature 382 :225-230)。Wnt配體與Fzd結合,并因此,活化細胞質蛋白質Disheveled (在人類和小鼠中的 Dvl-1、2 和 3) (Boutros，等人(1999)Mech Dev 83 :27-37)和磷酸化 LRP5/6。從而產生信號，其阻止猶餘(Armadillo)/ β (beta)-聯蛋白(catenin)的磷酸化和降解,進而導致β-聯蛋白的穩定(Perrimon(1994)CelI 76:781-784)。這種穩定是通過與軸蛋白(Axin)相關聯的Dvl導致的(Zeng等人(1997)Cell 90 :181-192)，軸蛋白是一種與各種蛋白質包括GSK3、APC、CK1和β-聯蛋白一起形成聯蛋白破壞復合體的支架蛋白。無翅型(Wnt)Frizzled蛋白受體通路涉及重要的調節基因，該基因載有與原發癌相關的多態現象。在下游信號過程中，胞質β_聯蛋白蓄積、轉移至細胞核中，然后通過與其它轉錄因子復合來增強基因表達(Uthoff等人，Mol Carcinog, 31 :56-62 (2001))。在缺乏fct信號情況下，游離的胞質β_聯蛋白被摻入到由軸蛋白、腺瘤性結腸息肉病(APC)基因產物和糖原合酶激酶(GSK)-3 β組成的復合體中。通過GSK-3 0的軸蛋白、APC和β_聯蛋白的連結(Conjunctional)磷酸化表明泛素途徑的和被蛋白酶體降解的β_ 聯蛋白(Uthoff 等人，Mol Carcinog, 31 :56-62(2001) ;Matsuzawa 等人,MolCell, 7 915-926(2001))。Wnt/β-聯蛋白信號在各種細胞類型中促進細胞存活，(Orford等人，JCellBiol, 146 :855-868(1999) ；Cox 等人，Genetics, 155 :1725-1740 (2000) ；Reya 等人，Immunity, 13 :15-24(2000) ；Satoh 等人，Nat Genet，24 :245-250 (2000) ；Shin 等人，Journal of Biological Chemistry,274 :2780-2785(1999) ;Chen 等人，J Cell Biol,152 :87-96(2001) ;Ioannidis 等人，Nat Immunol，2 :691-697 (2001))。據認為 Wnt 信號通路還與腫瘤形成和/或卩惡化相聯系(Polakis等人，Genes Dev, 14 :1837-1851 (2000)；Cox 等人，Genetics, 155 :1725-1740(2000) ；Bienz 等人，Cell, 103 :311-320(2000) ；You等人，JCell Biol, 157 :429-440 (2002))。Wnt信號通路的異常活化與許多與c-Myc的過表達或擴增相關的人類癌癥有關(Polakis等人，Genes Dev，14 :1837-1851 (2000) ；Bienz等人，Cell, 103 :311-320(2000) ;Brown 等人，Breast Cancer Res，3 :351-355 (2001) ；He等人，Science,281 :1509-1512(1998) ；Miller 等人，Oncogene,18 :7860-7872 (1999))。此外，c-Myc被鑒定為結直腸癌細胞中的β -聯蛋白/Tcf的轉錄祀點之一(He等人，Science，281 :1509-1512(1998) ；de La Coste 等人，Proc Natl Acad Sci USA, 95 8847-8851(1998) ;Miller 等人，Oncogene，18 :7860-7872 (1999) ;You 等人，J Cell Biol,157 :429-440(2002))。 國際申請編號PCT/US2010/025813描述了 N-(雜)芳基，2_(雜)芳基-取代的乙酰胺類用作fct信號調節劑。因此，需要有調節Wnt信號通路的活性劑和方法，例如，具有作為fct抑制劑的功能活性的活性劑，從而治療、診斷、預防和/或改善fct信號相關的障礙。此外，理想的候選藥物應當以穩定、非吸濕性和易于制成制劑的物理形式存在。
發明內容
本發明涉及用于調節Wnt信號通路的組合物和方法。在一個實施方案中，本發明提供了用于抑制fct信號通路、并且呈現出所需要的穩定性和溶解度的化合物。在第一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求I的化合物，其中A是
3.權利要求I或2的化合物，其中所述化合物為式(2)或其藥學上可接受的鹽
4.權利要求1-3中的任意一項的化合物，其中 X\X2>X3和X4是CR11 ;且X5、X6、X7和X8是CR12，或者X5、X6、X7和X8之一是N，其他的均是CR12 ;或者其中 X1、X2、X3和X4之一是N，其他的均是CR11 ;并且X5、X6、X7和X8均是CR12，或者X5、X6、X7和X8之一是N，并且其他的均是CR12 ;并且R11和R12均如權利要求2中所定義。
5.權利要求1-4中任意一項的化合物，其中所述化合物是式(2A)或其藥學上可接受的鹽
6.權利要求1-5中任意一項的化合物，其中Z是未被取代的或被1-2個以下基團取代的苯基鹵代基、氰基、C^6烷基、NR8RVL-C(O)Rw或-L-S(O)2Rw ;未被取代的或被C^6烷基或被NR8R9取代的吡啶基；未被取代的哌嗪基，或在所述哌嗪基中的-NH部分被-L-C(O) R10或-L-C(O)ORw取代；2_氧代-吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基； R8和R9獨立地是氫或C^6烷基；或者，R8和R9連同NR8R9中的氮形成2-氧代-吡咯烷基； Rltl是C^6烷基；并且 L是價鍵。
7.權利要求1-6中的任意一項的化合物，其中Z是吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基。
8.權利要求1-7中的任意一項的化合物，其中X是CH或CR6;并且R6是鹵代基、甲基或三氟甲基。
9.權利要求1-8中的任意一項的化合物，其中所述的化合物選自
10.具有式(3)的化合物或其藥學上可接受的鹽
11.權利要求10的化合物，其中
12.權利要求10或11的化合物，其中所述化合物選自
13.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-12的任意一項的化合物和藥學上可接受的載體。
14.權利要求1-12的任意一項中的化合物或其藥物組合物用于抑制Wnt信號的用途。
15.權利要求1-12的任意一項的化合物或其藥物組合物用于抑制豪豬基因的用途。
16.權利要求1-12的任意一項的化合物或其藥物組合物的用途，其用于制備治療fct-介導的障礙的藥物，并任選與第二治療劑組合；其中所述障礙是瘢痕瘤、纖維化、蛋白尿、腎移植排斥、骨關節炎、帕金森病、黃斑囊樣水腫、視網膜病、黃斑變性或與異常的fct信號活性相關的細胞增殖性障礙。
17.權利要求1-12中任意一項的化合物或其藥物組合物的用途，其用于制備治療細胞增殖性障礙的藥物，并任選與第二治療劑組合；其中所述障礙是選自以下的細胞增殖性障礙結腸直腸癌、乳腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食管鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、維爾姆斯瘤、基底細胞癌、黑色素瘤、頭頸癌、宮頸癌和前列腺癌。
18.組合產品，其包含治療有效量的根據權利要求1-12的任意一項的化合物和一種化療劑。
19.式(2A)化合物的制備方法，
全文摘要
本發明涉及用于調節Wnt信號通路的組合物和方法，使用具有式(1)和(3)的化合物其中A、B、Y和Z全部代表環，并且R1、R2、R3如本文所定義。
文檔編號C07D237/08GK102958917SQ201180032354
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月28日 優先權日2010年6月29日
發明者成岱, 張國寶, 韓東, 高文奇, 潘世風, L·沈, R·R·萊勒蒂 申請人:Irm責任有限公司, 諾瓦提斯公司