雜環化合物及其用途的制作方法

專利名稱：雜環化合物及其用途的制作方法
雜環化合物及其用途本申請要求2010年4月2日提交的美國臨時申請第61/320，378號的權益，該臨時申請據此以引用的方式并入本文。本發明一般地涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，更具體地涉及PI3K活性的選擇性抑制劑以及使用此類材料的方法。
背景技術：
經由3'-磷酸化磷酸肌醇磷脂的細胞信號傳導參與多種細胞過程，例如，惡性轉化、生長因子信號傳導、炎癥，和免疫(綜述可參見Rameh等人，J.Biol Chem, 274:8347-8350 (1999)) ο負責產生這些磷酸化信號傳導產物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(PI
3-激酶；PI3K)最初被鑒定為與病毒癌蛋白質和生長因子受體酪氨酸激酶有關的活性物(activity)，所述活性物在肌醇環的3'-羥基上將磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou 等人，Trends Cell Biol 2:358-60(1992))。在用多種刺激物處理細胞后，PI 3-激酶活化的主要產物，即磷脂酰肌醇-3，4，
5-三磷酸酯(PIP3)的含量將增加。這包括經由大多數生長因子受體以及許多炎癥性刺激物、激素、神經遞質和抗原進行的的信號傳導，且因而PI3K的活化代表一種(如果不是最普遍的)與哺乳動物細胞表面受體活化有關的信號傳導事件(Cantley，Science296:1655-1657 (2002) ;Vanhaesebroeck 等人,Annu.Rev.Biochem, 70:535-602 (2001))。因此，PI 3-激酶活化涉及包括細胞生長、遷移、分化和凋亡在內的廣泛范圍的細胞反應(Parker等人，Current Biolo gy, 5:577-99 (1995) ;Yao 等人，Science，267:2003-05 (1995))。雖然在PI 3-激酶活化之后產生的磷酸化脂質的下游靶還沒有被充分表征，但是已知含有血小板-白細胞C激酶底物同源(PH)結構域和FYVE-指結構域的蛋白在與各種磷脂酰肌醇脂質結合時被活化(Sternmark 等人，J CellSci, 112:4175-83(1999) ;Lemmon 等人，TrendsCell Biol，7:237-42(1997))。已在免疫細胞信號傳導情況下研究了兩組含有PH-結構域的PI3K效應子，即酪氨酸激酶TEC家族以及AGC家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶的成員。含有對PtdIns (3，4，5) P3具有明顯的選擇性的PH結構域的Tec家族的成員包括Tec、Btk, Itk和Etk。PH與PIP3的結合對于Tec家族成員的酪氨酸激酶活性是至關重要的(SchaefferandSchwartzberg, Curr.0pin.Tmmunol.12:282-288 (2000))。受 PI3K 調節的 AGC 家族成員包括磷酸肌醇磷脂依賴性激酶(PDKl)、AKT (也稱作PKB)以及蛋白激酶C(PKC)和S6激酶的某些同種型。存在三種AKT同種型，并且AKT的活化與PI3K依賴性增殖及存活信號密切相關。AKT的活化取決于TOKl的磷酸化，PDKl還具有3-磷酸肌醇磷脂選擇性PH結構域以將其募集至膜上，在膜上I3DKl與AKT相互作用。其他重要的I3DKl底物是PKC和S6激酶(Deane and Fruman, Annu.Rev.1mmunol.22563-598 (2004))。在體外，蛋白激酶 C(PKC)的一些同種型直接被 PIP3 活化(Burgering 等人，Nature, 376:599-602 (1995))。目前，將PI3-激酶家族基于其底物特異性分為三個類別。第I類PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇(PD、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯及磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯(PIP2)，從而分別產生磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4- 二磷酸酯和磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸酯。第II類PI3K磷酸化PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸酯，而第III類PI3K僅可以磷酸化PI。對PI 3-激酶的初始純化和分子克隆揭示PI 3-激酶是由p85和pllO亞基組成的異質二聚體(Otsu 等人，Cell，65:91-104(1991) ；Hiles 等人，Cell，70:419-29 (1992))。自此以后，已經鑒定了 4種不同類別的第I類PI3K，命名為PI3K α、β、δ和Υ，每種均由不同的IlOkDa催化亞基和調節亞基組成。更具體地說，其中的三個催化亞基，即ρΙΙΟα、ρΙΙΟβ和pllO δ，各自與相同的調節亞基Ρ85相互作用；而？110^與不同的調節亞基plOl相互作用。如下面所述，這些PI3K中的每種在人細胞和組織中的表達模式也是不同的。雖然總的來說最近已經累積了有關PI 3激酶的細胞功能的大量信息，但是各個同種型所起的作用還沒有被完全理解。已經描述了牛ρΙΙΟα的克隆。這種蛋白質被鑒定為與釀酒酵母蛋白質:Vps34p相關，Vps34p是涉及液泡蛋白質加工的一種蛋白質。重組ρΙΙΟα產物也被證明與ρ85α締合，從而在轉染的C0S-1細胞中產生ΡΙ3Κ活性。參見Hiles等人，Cell，70，419-29 (1992)。命名為ρΙΙΟβ的第二種人pllO同種型的克隆描述于Hu等人，Mol Cell Biol,13:7677-88(1993)中。這種同種型據說可與細胞中的p85締合，并且被廣泛地表達，因為PllO β mRNA已經在許多人和小鼠組織中，以及在人臍靜脈內皮細胞、Jurkat人白血病T細胞、293人胚胎腎臟細胞、小鼠3T3成纖維細胞、HeLa細胞和NBT2大鼠膀胱癌細胞中被發現。此種廣泛表達表明這種同種型在信號傳導路徑中十分重要。PI 3-激酶的ρ οδ同種型的鑒定描述于Chantry等人，J Biol Chem, 272:19236-41(1997)中。據觀察，人ρΙΙΟδ同種型是以組織受限的方式表達的。它在淋巴細胞和淋巴樣組織中以高水平表達，并且已被證明其在免疫系統中由PI 3-激酶介導的信號傳導中起關鍵作用(Al-Alwan等人JI 178:2328-2335(2007) ;Okkenhaug等人 JI，177:5122-5128(2006) ；Lee 等人 PNAS，103:1289-1294(2006))。PllO δ 也被證明在乳腺細胞、黑色素細胞及內皮細胞中以較低的水平表達(Vogt等人Virology，344:131-138 (2006),并且此后參與給乳腺癌細胞賦予選擇性遷移特性(Sawyer等人CancerRes.63:1667-1675(20 03)) ο有關ΡΙΙΟδ同種型的細節也可以見于美國專利第5，858，753號、第 5，822，910 號，和第 5，985，589 號。還可參見 Vanhaesebroeck 等人，Proc Nat.AcadSci USA，94:4330-5 (1997)，以及國際專利公布 WO 97/46688。在ΡΙ3Κα、β和δ亞型中的每一種中，ρ85亞基的作用是通過其SH2結構域與靶蛋白內磷酸化的酪氨酸殘基(以合適的序列存在)相互作用而將PI 3-激酶定位于質膜中(Rameh等人，Cell，83:821-30(1995))。已經鑒定出被3種基因編碼的p85的5種同種型(ρ85 α、ρ85 β、p55 Y、ρ55 α和ρ50 α )。Pik3rl基因的替代轉錄體編碼ρ85 α、ρ55 α 和 ρ50 α 蛋白(Deane and Fruman, Annu.Rev.1mmunol.22:563-598 (2004))。p85 a被廣泛地表達，而ρ85β主要在腦和淋巴樣組織中被發現(Volinia等人，Oncogene, 7:789-93(1992))。p85亞基與PI 3-激酶pllO α、β，或δ催化亞基的締合似乎是這些酶的催化活性及穩定性所需要的。另外，Ras蛋白質的結合還上調PI 3-激酶活性。pllO Y的克隆還進一步揭示PI3K酶家族內的復雜性(Stoyanov等人，Science,269:690-93(1995))。ρΙΙΟγ同種型與ρΙΙΟα和ρΙΙΟβ密切相關(在催化結構域中具有45-48 %的同一性)，但是正如所指出的，pi 10 Y同種型沒有利用Ρ85作為靶向亞基。相反，pllO Y結合plOl調節亞基，plOl調節亞基還結合至異三聚體G蛋白的β Y亞基。PI3KY的plOl調節亞基最初是在豬體內被克隆的，并且隨后鑒定出人直系同源基因(Krugmann 等人，J Biol Chem, 274:17152—8 (1999))。已知，plOl 的 N-末端區域與PllOy的N-末端區域之間的相互作用經由G β Y活化ΡΙ3Κγ。最近，已鑒定出plOl-同系物，p84 或 p87PIKAP(87kDa 的 PI3KY 銜接蛋白)，其結合 ρΙΙΟγ (Voigt 等人 JBC，281:9977-9986(2006)，Suire 等人 Curr.Biol.15:566-570 (2005))。p87PIKAP 與結合 pllO Y 和Y的區域中的plOl是同源的，并且還介導G蛋白偶聯受體下游的pllO Y的活化。與PlOl不同，ρ87ΡΙΚΑΡ在心臟中高度表達，并且對于ΡΙ3ΚΥ心臟功能可能是至關重要的。組成型活性ΡΙ3Κ多肽描述于國際公開WO 96/25488中。該公開披露了嵌合融合蛋白的制備，其中將Ρ85中被稱作間插-SH2(iSH2)區域的102-殘基片段通過連接子區與鼠類PllO的N-末端融合。p85iSH2結構域明顯能夠以與完整P85相當的方式活化PI3K活性(Klippel 等人，Mol Cell Biol，14:2675-85 (1994))。因此，PI 3-激酶可以通過其氨基酸同一性或者通過其活性來定義。這個生長中的基因家族的其他成員包括相關性較遠的脂質和蛋白激酶，包括釀酒酵母的Vps34T0Rl，和T0R2 (及其哺乳動物同系物如FRAP和mTOR)、共濟失調毛細血管擴張基因產物(ATR)以及DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)的催化亞基。一般參見Hunter，Cell，83:1-4(1995)。PI 3-激酶還涉及白血球活化的許多方面。P85相關的PI 3_激酶活性已被證明與CD28的細胞質結構域以物理方式締合，CD28是活化T細胞對抗原反應的重要共刺激分子(Pages 等人,Nature, 369:327-29 (1994) ；Rudd, Immunity, 4:527-34 (1996))。通過CD28活化T細胞將降低抗原活化的閥值，并且增加增殖反應的級數和持續時間。這些影響與許多基因的轉錄的增加相關，所述基因包括白介素-2 (IL2)，一種重要的T細胞生長因子(Fraser等人，Science，251:313-16 (1991))。CD28的突變使得它不能夠再與PI 3-激酶相互作用，導致不能引發IL2的產生，揭示PI 3-激酶在T細胞活化中起著關鍵作用。針對酶家族的各個成員的特異性抑制劑提供了解密每種酶的功能的非常寶貴的工具。兩種化合物(LY294002和渥曼青霉素(wortmannin))已被廣泛用作PI 3-激酶抑制劑。然而，這些化合物是非特異性PI3K抑制劑，因為它們不能辨別第I類PI 3-激酶的四個成員。例如，渥曼青霉素對各種I類PI 3-激酶中的每種的IC5tl值在1-1OnM范圍內。類似地，LY294002對這些PI 3-激酶中的每種的IC50值為約I μ M (Fruman等人，Ann RevBiochem，67:481-507 (1998))。因此，這些化合物在研究各個第I類PI 3-激酶的作用中所起的作用是有限的。基于使用渥曼青霉素的研究，有證據表明PI 3-激酶功能也是白血球通過G蛋白偶聯受體的信號傳導的某些方面所必需的(Thelen等人，Proc Natl Acad Sci USA,91:4960-64(1994))。而且，已經證明渥曼青霉素和LY294002阻斷嗜中性粒細胞遷移及過氧化物釋放。然而，因為這些化合物不能分辨PI3K的各個同種型，所以從這些研究中仍然不清楚哪一種或哪些特別的PI3K同種型涉及這些現象，以及不同的第I類PI3K酶的哪些功能一般會在正常和患病組織中起作用。直到最近，數種PI3K同種型在大多數組織中的共表達具有用于分離每種酶的活性的混雜作用(confounded effort)。最近，隨著研究允許進行`同種型特異性敲除小鼠和激酶死亡基因敲入小鼠的基因改造，以及研發針對一些不同同種型的選擇性更強的抑制劑，在分離各種PI3K同工酶活性的活性方面已經取得了進展。已經產生PllOa和Ρ110β基因敲除小鼠，且這些小鼠都是胚致死的，幾乎沒有從這些小鼠獲得有關PllO α和β的表達和功能的信息(Bi等人Mamm.Genome, 13:169-172(2002) ；Bi 等人 J.Biol.Chem.274:10963-10968 (1999))。最近，已經用削弱激酶活性但是保留突變體PllOa激酶的表達的ATP結合袋(pll0aD933A)的DFG基元中的單點突變產生PllO α激酶死亡基因敲入小鼠。與基因敲除小鼠相反，基因敲入法保留了信號傳導的復雜化學計量、支架功能，并且比基因敲除小鼠更真實地模擬小分子方法。與PllOaKO小鼠類似，pllO a D933a純合子小鼠是胚致死的。然而，雜合子小鼠能存活并且能繁殖，但是呈現明顯減弱的經由胰島素受體底物(IRS)蛋白(胰島素、胰島素樣生長因子-1和瘦素作用的關鍵調節劑)進行得信號傳導。對這些激素的缺陷反應導致高胰島素血癥、葡萄糖耐受不良、食欲過盛、肥胖增加和雜合子綜合生長降低(Foukas等人，Nature,441:366-370(2006)) ο這些研究揭示ρΙΙΟα作為IGF-1、胰島素和瘦素信號傳導的中間體的確定的非冗余作用，這種作用是無法被其他同種型替代的。我們必須等待對PllO β激酶死亡基因敲入小鼠的描述以進一步了解這種同種型的功能(已經產生小鼠，但是尚未公布；Vanhaesebroeck)。已經產生PllO Y基因敲除和激酶死亡基因敲入小鼠，該小鼠總體表現出類似且輕度的表型，該表型具有先天免疫系統的細胞遷移初始缺陷以及T細胞胸腺發育缺陷(Li 等人 Science，287:1046-1049(2000)，Sasaki 等人 Science，287:1040-1046 (2000)，Patrucco 等人 Cell, 118:375-387 (2004))。與？110^類似，已經產生？131(6基因敲除和激酶死亡基因敲入小鼠，該小鼠能存活，并具有輕度以及類似表型。PllO δΜ1°Α突變基因敲入小鼠證實了 δ在B細胞發育和功能(幾乎檢測不到邊緣區域B細胞和CD5+B1細胞)以及B-和T細胞抗原受體信號傳導中的重要作用(Clayton 等人 J.Exp.Med.196:753-763 (2002) ；Okkenhaug 等人 Science,297:1031-1034(2002))。已經對pi 10 δ _A小鼠進行了廣泛研究，并且解釋了 δ在免疫系統中所起的各種不同的作用。T細胞依賴性和T細胞非依賴性免疫反應在pllO δ D910A中被嚴重削弱，并且THl (INF-Y)和TH2細胞因子(IL-4，IL-5)的分泌減少(Okkenhaug等人J.1mmunol.177:5122-5128(2006) )。最近還描述了具有pllO δ突變的人患者。具有先前未知病因的原發性B細胞免疫缺陷和Y-低球蛋白血癥的一名臺灣男孩在ρΙΙΟδ的外顯子24中的密碼子1021中存在單堿基對置換，m.3256G替換為A。這種突變導致在位于PllO δ蛋白高度保守催化結構域中的密碼子1021上發生錯義氨基酸置換(Ε替換為K)。據研究，該患者沒有其他確認的突變，并且他的表型與小鼠中的PllO δ缺陷是一致的(Jou等人 Int.J.1mmunogenet.33:361-369 (2006))。已經開發出同種型選擇性小分子化合物，其對所有I類PI3激酶同種型有不同的成效(Ito等人J.Pharm.Exp.Therapeut.,321:1-8(2007))。針對α的抑制劑是需要的，因為已經在數種實體腫瘤中鑒定出PllOa的突變；例如，α的倍增突變與50%的卵巢癌、宮頸癌、肺癌和乳腺癌關聯，并且已被描述了在50%以上的腸癌和25%以上的乳腺癌中的活化突變(Hennessy等人Nature Reviews,4:988-1004(2005)) Yamanouchi 已經開發出同等強力地抑制α和5并且相對于β和Y分別具有8和28倍選擇性的化合物YM-024 (Ito等人 J.Pharm.Exp.Therapeut., 321: 1-8 (2007))。PllO β 涉及血栓形成(Jackson 等人 Nature Med.11:507-514 (2005)),并且對這種同種型有特異性的小分子抑制劑之后被認為適合于治療凝血病癥(TGX-221:對于β是0.007uM;選擇性是δ的14倍，選擇性超過Y和α的500倍)(Ito等人J.Pharm.Exp.Therapeut.,321:1-8(2007))。數個小組正在開發作為用于自身免疫性疾病的免疫抑制劑的針對pllO Y的選擇性化合物(Rueckle等人Nature Reviews, 5:903-918 (2006))。值得注意的是，AS605240已被證明在小鼠類風濕性關節炎的模型中是有效的(Camps等人Nature Medicine,11:936-943(2005)),并且在系統性紅斑狼瘡的模型中延遲疾病的發作(Barber等人NatureMedicine,11:933-935(205))。δ -選擇性抑制劑最近已被描述。選擇性最強的化合物包括喹唑啉酮嘌吟抑制劑(ΡΙΚ39和IC87114)。IC87114在高納摩爾范圍(三位數)內抑制ρΙΙΟ δ，并且選擇性大于針對PllOa的選擇性的100倍，是針對ρΙΙΟβ的選擇性的52倍，但是對pllO Y缺乏選擇性(大約8倍)。它對測試的任何蛋白激酶都不顯示活性(Knight等人Cell，125:733-747(2006))。使用δ -選擇性化合物或遺傳基因改造小鼠(ρΙΙΟ δ D91°A)證明，除了在B和T細胞活化中起關鍵作用以外，δ還部分涉及嗜中性粒細胞遷移和致敏嗜中性粒細胞呼吸爆發，并且導致抗原-1gE介導的肥大細胞脫粒的部分阻斷(Condliffe等人Blood，106:1432-1440(2005) ;Ali 等人 Nature，431:1007-1011 (2002))。因此，ρΙΙΟδ 是作為許多關鍵炎癥性反應的重要調節劑出現的，所述炎癥性反應還已知參與異常炎癥性病狀，包括但不限于自身免疫性疾病和過敏癥。為了證實這一觀點，已經從使用基因工具和藥劑的研究中獲得不斷增加的ρΙΙΟδ靶標驗證數據。因此，使用δ-選擇性化合物IC 87114和pllOSD91°hj、鼠，Ali 等人(Nature,431:1007-1011(2002))已經證明 δ 在鼠類過敏性疾病模型中起著關鍵作用。在不存在功能S的情況下，被動皮膚過敏反應(PCA)顯著減少并且可以歸因于抗原-1gE誘導的肥大細胞活化和脫粒的減少。另外，在使用卵清蛋白誘導的氣道炎癥的鼠類哮喘模型中，用IC 87114抑制δ已被證明顯著改善炎癥和疾病(Lee等人FASEB，20 =455-465(2006)。不同組使用相同的ρΙΙΟ δ D91°A突變小鼠過敏氣道炎癥模型中證實了利用化合物的這些數據(Nashed 等人 Eur.J.1mmunol.37:416-424 (2007))。需要進一步表征ΡΙ3Κδ在炎癥環境和自身免疫性環境中的功能。而且，我們對ΡΙ3Κδ的理解要求進一 步弄清ρΙΙΟδ與其調節亞基以及與該細胞中的其他蛋白質的結構相互作用。還需要更具效力和選擇性或特異性的ΡΙ3Κδ抑制劑，以便避免與同工酶PllOa (胰島素信號傳導)和β (血小板活化)的活性相關的潛在毒性。特別地，需要選擇性或特異性ΡΙ3Κδ抑制劑來進一步探索這種同工酶的作用以及開發調節這種同工酶的活性的優良藥物。
發明概要本發明包含具有如下通式的一類新化合物:
權利要求
1.一種具有如下結構的化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下通式結構:
3.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下通式結構:
4.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自: 1-環丙基-N-甲基-2-((IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-((IR)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1-(5-氟-3-吡啶基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，2-((lS)-l-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1_ (5-氟-3-吡啶基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2- ((IR)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1-(5-氟-3-吡啶基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-((IR)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1_(5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈，2- ((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1-(5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈， 2-((IR)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1_(5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈， 2-((IS)-1-((6-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1_環丙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-((IS)-1-((6-氨基-5-(甲基磺酰基)-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1-環丙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2_((1S)-1-((6-氨基-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1-環丙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2- ((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1-(5-氟-3-吡啶基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1_(5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈， 2-((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-1-環丙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2- ((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-3- (5-氟-3-吡啶基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺， 2- ((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-N，1- 二環丙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-N-環戊基-1-環丙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2- ((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-N-環丙基-3-苯基咪唑并[I, 2-a]吡啶-5-甲酰胺， 2-((lS)-l-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[I, 2-a]吡啶-5-甲酰胺， 2-((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-N-叔丁基-1-環丙基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)丙基)-1-環丙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺， 3-(2-((lR)-l-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)_6_氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺，3-(2-((lS)-l-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺， 3-(2-((lR)-l-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)_6_氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺， 3-(2-((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺， 4-氨基-6-(((IR)-1-(1-(2，3’-聯吡啶-5’ -基)-6-氟-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(1-(2-吡啶基)-1H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6- (((IS)-1-(1-(2-吡啶基)-1H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(1-(2-吡啶基)-1H-咪唑并[4，5_b]吡啶_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(1-(3，5-二氟苯基)-1H-咪唑并[4，5_b]批啶 _2_ 基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6- (((IS) -1- (1- (3，5- 二氟苯基)-1H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(1-(3，5-二氟苯基)-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(3，5- 二氟苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(1-(3，5- 二氟苯基)-4，6- 二氟-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)-l-(l-(3，5-二氟苯基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)-l-(l-(3，5-二氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)-l-(l-(3，5-二氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)-l-(l-(3，5-二氟苯基)-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈，4-氨基-6-(((lR)-l-(l-(3，5-二氟苯基)-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)-l-(l-(3-氰基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(3-氰基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)-l-(l-(3-氰基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(1-(5-溴-3-吡啶基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(5-溴-3-吡啶基)_6_氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)-l-(l-環丙基-7-(甲基磺酰基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6-(((lS)-l-(l-環丙基-7-(甲基磺酰基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(1-環丙基-7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(3-(3，5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4，5_b]批啶 _2_ 基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)-l-(4，6-二氟-1-(3-吡啶基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6- (((IS)-1-(4，6- 二氟-1- (3-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)- l-(4，6-二氟-1-(3-吡啶基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(4-氟-1-(5-氟-3-吡啶基)_1Η_苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6- (((IS)-1-(4-氟-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(5-氟-1-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6- (((IR)-1-(5-氟-1- (3-(甲硫基)苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IR)-1-(5-氟-1- (3-(甲硫基)苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(5-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(5-氟-1-(5-氟-3-吡啶基)_1Η_苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6- (((IS)-1-(5-氟-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IR)-1-(5-氟-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)-l-(6-氯-1-(3,5-二氟苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lR)-l-(6-氯-1-(3,5-二氟苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IR)-1-(6-氟-1- (3- (2-吡啶基)苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲腈，4-氨基-6-(((lS)-l-(6-氟-1-(3-吡啶基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6- (((IR)-1-(6-氟-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IR)-1-(6-氟-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(6-氟-1-(6-氟-2-吡啶基)_1Η_苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6- (((IS)-1-(6-氟-1- (6-氟-2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IR)-1-(6-氟-1- (6-氟-2-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IR)-1-(7-溴-1-(5-氟-3-吡啶基)_1Η_苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈，4-氨基-6- (((IS)-1-(7-溴-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(2，3’ -聯吡啶-5’ -基)-6-氟-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(2-吡啶基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(3，5- 二氟芐基)-7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(3，5- 二氟苯基)-4，6- 二氟-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(l-(3，5-二氟苯基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(l-(3，5-二氟苯基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(l-(3，5-二氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(l-(3，5-二氟苯基)-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(l-(3-氰基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(4-氟芐基)-4-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(4-氟芐基)-7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(4-氟芐基)-7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(4-氟芐基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑_2_基)丙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(l-(環丙基甲基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(l-(環丙基甲基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(l-(環丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(環丙基甲基)-7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(環丙基甲基)-7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-(環丙基甲基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-環戊基-4-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈，4-氨基-6-(((IS)-1-(1-環丙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-環丙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-環丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-環丙基-7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(1-環丙基-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(3-(2-吡啶基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(3-(2-吡啶基)咪唑并[l，2-a]嘧啶_2_基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(3-(2-吡啶基)咪唑并[l，2-b]噠嗪_2_基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(3-(3，5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(3-(3，5-二氟苯基)-6-氟咪唑并[1，2_a]卩比唳-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(3-(3-氯-5-氟苯基)-6-氟咪唑并[1，2_a]吡啶_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(3-(4-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(3-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((lS)-l-(4，6-二氟-1-(3-吡啶基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(4-氟-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(5-((4-甲基-1-哌嗪基)羰基)-3-苯基咪唑并[1，2_a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(5，6- 二氟-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(5-氟-1- (3-(甲硫基)苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(5-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(5-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(5-氟-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲月青， 4-氨基-6-(((lS)-l-(6-氯-1-(3,5-二氟苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-1-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-1-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(6 -氟-1- (3- (2-吡啶基)苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(6-氟-1- (3- (2-吡啶基)苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-1-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-1-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲酰胺， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(6-氟-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(6-氟-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲酰胺， 4-氨基-6- (((IS)-1-(6-氟-1- (6-氟-2-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲月青， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-3-(2-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-3-(2-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈，4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-3-(2-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-3-(2-吡啶基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-3-(3-吡啶基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-3-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1，2_a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(6-氟-3-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)乙基)氨基)_5_嘧唳甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6- (((IS)-1-(7-溴-1- (5-氟-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)氨基)-5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((IS)-1-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲腈， 4-氨基-6-(((8-氯-3-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)甲基)氨基)_5_嘧啶甲月青， 4-氨基-6-((1-(3-(3，5-二氟苯基)-1-苯并噻吩-2-基)乙基)氨基)_5_嘧啶甲月青， 4-氨基-6-((1-(3-苯基-1-苯并噻吩-2-基)乙基)氨基)-5-嘧啶甲腈， 2- ((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-3- (5-氟-3-吡啶基)咪唑并[l，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯， 2-((lS)-l-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-3-(3-吡啶基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-5-甲酸甲酯， 2-((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯， N- ((IR)-1-(6-氯-1- (3，5- 二氟苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N- ((IR)-1-(6-氯-1- (3，5- 二氟苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N- ((IR)-1-(6-氟-1- (3-氟苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N- ((IR)-1-(6-氟-1- (3-氟苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-((IR)-1-(6-氟-1-(5-氟-3-吡啶基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺， N-((IR)-1-(6-氟-1-(5-氟-3-吡啶基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺， N-((lS)-l-(l-(環丙基甲基)-7-(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑-2-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺， N- ((IS)-1-(6-氯-1- (3，5- 二氟苯基)-1H-苯并咪唑_2_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N- ((IS)-1-(6-氟-1- (3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-((IS)-1-(6-氟-1-(5-氟-3-吡啶基)-1Η-苯并咪唑-2-基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺， N- ((IS)-1-(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-(5-(2-((IR)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)_6_氟-1H-苯并咪唑-1-基)-3-吡啶基)甲烷磺酰胺，N- (5- (2- ((IS) -1- ((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-3-吡啶基)甲烷磺酰胺， N-(5-(2-((IR)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)_6_氟-1H-苯并咪唑-1-基)-3-吡啶基)甲烷磺酰胺，和 N-(5-(2-((IS)-1-((6-氨基-5-氰基-4-嘧啶基)氨基)乙基)_6_氟-1H-苯并咪唑-1-基)-3-吡啶基)甲烷磺酰胺，及其任何藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1至4中的任一項所述的化合物，其用于治療以下疾病:類風濕關節炎、關節強硬性脊椎炎、骨關節炎、牛皮癬關節炎、牛皮癬、炎癥性疾病和自身免疫性疾病、炎性腸病、炎性眼病、炎癥性或不穩定性膀胱病癥、含炎癥性成分的皮膚病、慢性炎癥性病狀、自身免疫性疾病、系統性紅斑狼瘡(SLE)、重癥肌無力、類風濕關節炎、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化、舍格倫綜合征和自身免疫性溶血性貧血、過敏性病狀和過敏癥，所述治療包括施用根據權利要求1所述的化合物的步驟。
6.根據權利要求1至4中的任一項所述的化合物，其用于治療pllOδ活性介導、依賴于PllO δ活性或者與PllO δ活性相關的癌癥，所述治療包括施用根據權利要求1所述的化合物的步驟。
7.—種藥物組合物，其包含根據權利要求1所述的化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
全文摘要
本發明涉及用于治療以下疾病的取代的雙環雜芳基化合物以及含有所述化合物的組合物一般炎癥、關節炎、風濕性疾病、骨關節炎、炎性腸病、炎性眼病、炎癥性或不穩定性膀胱病癥、牛皮癬、含炎癥性成分的皮膚病、慢性炎癥性病狀，包括但不限于自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡(SLE)、重癥肌無力、類風濕性關節炎、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化、舍格倫綜合征(Sjoegren’ssyndrome)及自身免疫性溶血性貧血、包括所有形式的過敏癥在內的過敏性病狀。本發明還使用于治療P110活性介導、依賴于P110活性或與P110活性相關的癌癥的方法成為可能，所述癌癥包括但不限于白血病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、脊髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、T-細胞急性成淋巴細胞白血病(T-ALL)、B-細胞急性成淋巴細胞白血病(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B-細胞淋巴瘤和實體腫瘤，如乳腺癌。
文檔編號C07D403/12GK103221403SQ201180026982
公開日2013年7月24日 申請日期2011年4月1日 優先權日2010年4月2日
發明者T.D.庫興, J.A.杜克特, X.何, J.W.羅曼, Y.辛 申請人:安姆根有限公司