專利名稱：作為可高度官能化的乙酰膽堿酯酶抑制劑的7,11-甲撐環辛并[b]喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的可高度官能化的石杉堿甲雜合體(Huprine)衍生物以及制備這些化合物的方法。石杉堿甲雜合體衍生物是乙酰膽堿酯酶抑制劑，并且因為這個原因，該衍生物是治療其中乙酰膽堿水平受到影響的神經疾病如阿爾茨海默氏病的有希望的候選者。
背景技術：
阿爾茨海默氏病是當今具有傾向于隨著人口老齡化而增長的對經濟和人類的影響的主要公共健康問題。在已研究用于治療神經退化性疾病，尤其是阿爾茨海默氏病，的不同解決方案中，導致且目前被商業化的有效化合物的唯一治療是對膽堿能缺乏的癥狀療法乙酰膽堿酯酶(AchE)(其為終止神經沖動傳遞過程的關鍵酶)通過連續給 予可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑而被抑制。目前，涉及公共健康的國際監管機構批準的四種化合物是他克林(Cognex )、多奈哌齊(E2020, Aricept )、利伐斯的明(Exlon )和加蘭他敏(Reminyl )。然而，這些化合物和它們的衍生物具有低的脂溶性，因而不容易穿過血腦障壁。而且，除了該治療被假定為終生治療并且它涉及不可忽視的副作用的事實外，這些化合物沒有表現出足夠高的對AChE的親和性。因此，依然需要具有比多奈哌齊更高的效率的可替代的新化合物，多奈哌齊是目前已商業化產品中的基準并能夠穿越血腦障壁的參比藥物。此外，只有當到達目標時才釋放活性化合物的前藥允許降低這樣終生治療的毒性。在20世紀90年代末，Camps等人發現了他克林和石杉堿的新的雜合化合物，命名為石杉堿甲雜合體，這是目前已知的AChE的最有效單體抑制劑(石杉堿甲雜合體X和Y具有約InM的IC5tl)。然而，這些化合物仍表現出產生肝毒性，因而降低治療所需的有效量是至關重要的。WO 97/13754中描述的石杉堿甲雜合體衍生物提供一些結構布置的可能性，但是這些化合物的官能化是有限的。因此，仍需要可高度官能化的石杉堿甲雜合體衍生物以適應所需的藥理學性質。
發明內容
本發明人現在已經發現了用于制備石杉堿甲雜合體衍生物的新方法。該方法是快速的、高效的并且允許在9位引入酯官能團，該酯官能團很容易通過額外的反應步驟被改性為各種不同的官能團。在本發明中，術語“藥學上可接受的鹽”是指對病人無害的并且與藥物組合物的用途相容的鹽。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。合適的酸加成鹽由形成非毒性鹽的酸形成的。其實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己氨磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽，鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸酯、三氟乙酸鹽和昔萘酸鹽。合適的堿鹽是由形成非毒性鹽的堿形成的。其實例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽(olamine)、鉀鹽、鈉鹽、氨基丁三醇鹽、2-( 二乙基氨基)乙醇鹽、乙醇胺鹽、嗎啉鹽、4-(2_羥基乙基)嗎啉鹽和鋅鹽。也可以形成酸和堿的半鹽(hemisalt)，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。優選地，藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽和醋酸鹽。在本發明中，術語“前藥”是指任何作為本發明化合物的代謝前體的化合物。它包括任何可轉化以遞送有效量的本發明藥物活性化合物的化合物，所述轉化可以是化學的、酶促的或任何可導致本發明化合物的體內遞送的其他轉換。當施用給患者時，前藥可以是非活性化合物。本領域技術人員可以很容易地確定本發明化合物的前藥。在本發明中，術語“神經疾病”是指涉及神經系統的任何部分的由于疾病或損傷引起的對大腦、脊柱或神經系統的損傷造成的一組失調。特別地，神經病癥包括阿爾茨海默氏病、多發性硬化癥、認知障礙、記憶障礙、抑郁障礙、雙相性障礙和精神分裂癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易(Lewy)體癡呆、克雅氏病、癲癇、偏頭痛、焦慮、恐慌、精神異常、高敏綜合征或疼痛。因此本發明涉及如式I的可高度官能化的石杉堿甲雜合體衍生物
權利要求
1.式I的化合物
2.權利要求I的化合物，其中 R是式-A-Y-Z的部分， 其中， A是C1-C4亞燒基或C2-C4亞稀基；Y 是單鍵、_0-、-C (0) -、-C (0) O-、-OC (0) -、-OS (0) 2_、-NH-、-N (R4)-或-
3.權利要求I或2中任一項的化合物，其中R選自由-CH2-COO-C2H5、-(CH2)2-OH,-CH=CH2,- (CH2) 2-0C0-CH3> - (CH2) 2-0C0-CF3>- (CH2) 2-0-CH3> _ (CH2) 2_I、_ (CH2) 2_CN、_ (CH2) 2-Cl,-(CH2) 2-F、-CH2-COOH'- (CH2) 2_N3、_ (CH2) 2-0S02_CH3、- (CH2) 2-NH_NH2、_ (CH2) 2-NH_0H、- (CH2)2-N (boc) -0 (boc)、- (CH2) 2-0C0_NH2、- (CH2) 2-0C0_CH = CH2、-CH2-CO-N (CH3) 2、_CH2_C0NH2、-(CH2) 2-N+H (CH3) 2、_ (CH2) 2- (C2H2N3) -COOCH3'- (CH2) 2- (C2H2N3) -CH2OH'- (CH2) 2-N+H3、- (CH2) 2_N+ (CH3) 3、- (CH2) 2-CH- (COOCH3) 2、- (CH2) 2-CH- (COOC2H5) 2、- (CH2) 2_CH_ (CH2OH) 2、- (CH2) 3-C00_CH3、-(CH2) 4-0H、_ (CH2) 4-0S02-CH3、_ (CH2) 4-N3、_ (CH2) 4- (C2H2N3) -COOCH3'- (CH2) 4- (C2H2N3) -CH2OH'- (CH2) 4- (C2H2N3) -CH2OCOCF3、- (CH2) 3-C00_C2H5 組成的組。
4.權利要求1-3中任何一項的化合物，其中R2是NR3R,3。
5.權利要求1-4中任何一項的化合物，其中Ra、Rb、Rd和Re是H或者Ra、Rb和Rd是H且Rc 是 Cl。
6.權利要求1-5中的任何一項的化合物，其中R1是H。
7.所述權利要求1-6任何一項的化合物，選自下列化合物組成的組及其藥學上可接受的鹽
8.由進一步與另一分子結構、優選乙酰膽堿酯酶或丁酰膽堿酯酶外周位點的配體偶聯的所述權利要求1-7中任何一項的化合物組成的二聚體化合物。
9.權利要求8所述的二聚體化合物，選自下列化合物組成的組
10.制備權利要求1-9中任何一項的化合物的方法，其中所述方法包括以下步驟 a)將式(I)的二酮與與a -鹵代酯相接觸，
11.包含權利要求1-9中任何一項的化合物的藥物組合物。
12.權利要求1-9中任何一項的化合物用于制備藥物。
13.權利要求1-9中任何一項的化合物用于治療或預防優選選自由阿爾茨海默氏病、多發性硬化癥、認知障礙、 記憶障礙、抑郁障礙、雙相性障礙和精神分裂癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆、克雅氏病、癲癇、偏頭痛、焦慮、恐慌、精神異常、高敏綜合癥和疼痛組成的組的神經病癥。
14.權利要求1-9中任何一項的化合物用于親和色譜的用途。
15.權利要求1-9中任何一項的化合物作為對映體選擇性催化劑的用途。
全文摘要
本發明涉及式Ⅰ的新的可高度官能化的石杉堿甲雜合體衍生物，制備這種化合物的方法及其治療其中乙酰膽堿水平受到影響的神經疾病如阿爾茨海默氏病的用途。
文檔編號C07D221/22GK102933553SQ201180025146
公開日2013年2月13日 申請日期2011年4月8日 優先權日2010年4月9日
發明者C·龍科, P·Y·勒納爾, L·讓, F·納赫翁, A·羅米厄 申請人:國立魯昂大學