專利名稱：環(huán)狀四肽及其治療性應(yīng)用的制作方法
環(huán)狀四肽及其治療性應(yīng)用背景免疫抑制藥物常用于移植和治療自身免疫性疾病。這些藥物的生產(chǎn)成本高昂，并且這些藥物中最常用的一即環(huán)孢霉素A、他克莫司(taciOlimus)和雷帕霉素，顯示不利的副作用。探索無副作用的新型免疫抑制藥物，特別是天然肽免疫調(diào)節(jié)劑及其類似物類別中的免疫抑制藥物，是藥物化學(xué)的嚴(yán)正挑戰(zhàn)。環(huán)肽A(Cyclolinopeptide A,CLA)-疏水性極強(qiáng)的環(huán)狀九肽，在1959被首次分
離于亞麻種子。CLA具有強(qiáng)免疫抑制性，其效力相當(dāng)于環(huán)孢霉素A(CsA)。CLA的作用機(jī)制顯示類似于CsA，即，CLA與導(dǎo)致神經(jīng)鈣蛋白失活的親環(huán)蛋白A形成復(fù)合物，盡管親和力要低得多(Gaymes et al.，F(xiàn)ebs Lett，1997，418，224-227)。CLA抑制體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答以及移植物抗宿主反應(yīng)；延長同種異體皮膚移植物的存活；緩和大鼠的佐劑后(post-adjuvant)多關(guān)節(jié)炎和新西蘭黑色小鼠的溶血性貧血；并且，類似于CsA，抑制ILl和IL-2生成。不幸地，CLA的高疏水性是該化合物在治療中潛在應(yīng)用的阻礙。肽鏈的連續(xù)位置包含丙氨酸殘基的線性CLA類似物被發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制性(ffieczorek et al. , Arch Tmmunol Ther Exp, 1992,40, 213-216)。還發(fā)現(xiàn)，線性 CLA 類似物的活性隨肽鏈自N端縮短而逐漸減少，同時(shí)顯示C端四肽和三肽的活性增加(Siemion etal. ,Arch Immunol Ther Exp, 1994,42,459-465)。單個(gè)親水性蘇氨酸殘基引入CLA分子沒有造成在水中的溶解性提高。但是，溶解性提高通過在一個(gè)或兩個(gè)苯丙氨酸殘基的苯環(huán)的對位引入磺酸基而得以實(shí)現(xiàn)，而不損失生物學(xué)活性(Siemion et al. , Arch Immunol TherExp, 1992,40, 257-261 ；Cebrat et al. , J Peptide Res. , 1997,49,415-420)。此外，觀察到較長線性肽鏈含有四肽(Pro-Pro-Phe-Phe)或三肽(Pro-Phe-Phe)片段對免疫抑制活性具有重要意義(Wieczorek et al. ,Arch Tmmunol Ther Exp, 1993,41, 291-296 ;Cebrat etal.，Pol.JChem,1997,71,1401)。脯氨酸殘基之間的順式-肽鍵被1，5-雙取代四唑環(huán)取代(順式構(gòu)型中酰胺鍵的良好模擬)的一系列類似物顯示出免疫抑制活性相當(dāng)于CsA。(Karczmarek et al.,Biopolymers,2002,63, 343-357)。5和/或8位的亮氨酸殘基被其羥甲基類似物取代的合成CLA類似物顯示出在水中的溶解性相對于CLA增加四倍，但也顯示出生物學(xué)活性相對于天然CLA降低25%(Zubrzaket al. , Biopolymers(Peptide Science),2005,80,347-356)。通過用β 2_異脯氨酸和β 3-高脯氨酸取代CLA脯氨酸殘基得到一系列九種CLA類似物。相對于CsA，這些CLA類似物在細(xì)胞免疫應(yīng)答中顯示出強(qiáng)抑制性。這些類似物多數(shù)實(shí)際上無細(xì)胞毒性(Katarzyrtska et al. , J Pept Sci, 2009,14,1283-1294)。發(fā)明概述 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式提供了具有式I的化合物
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R3和R4至少其中一個(gè)是苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3和R4至少其中一個(gè)是4-羥基苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3和R4至少其中一個(gè)是4-叔丁氧基苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3和R4至少其中一個(gè)是2-吲哚基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3和R4均是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3和R4其中一個(gè)是苯基，并且R3和R4其中另一個(gè)是4-羥基苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3和R4其中一個(gè)是苯基，并且R3和R4其中另一個(gè)是4-叔丁氧基苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3和R4其中一個(gè)是苯基，并且R3和R4其中另一個(gè)是2-吲哚基。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-CH2-R3所連接的碳具有絕對(R)-立體化學(xué)。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-CH2-R3所連接的碳具有絕對(S)-立體化學(xué)。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-CH2-R4所連接的碳具有絕對(R)-立體化學(xué)。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-CH2-R4所連接的碳具有絕對(S)-立體化學(xué)。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中k、m、n和P其中一個(gè)為1，并且k、m、η和P其余為O。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中k、m、n和P其中兩個(gè)為1，并且k、m、η和P其余為O。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中k和m至少其中一個(gè)不為O。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η和P至少其中一個(gè)不為O。
18.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中k和m至少其中一個(gè)不為O，并且η和P至少其中一個(gè)不為O。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中k和η均為O。
20.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中k和η均為0，m和ρ其中一個(gè)為O,并且m和ρ中另一個(gè)為I。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中k和η均為0，并且m和ρ均為I。
22.根據(jù)權(quán)利要求I至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中全部四個(gè)氨基酸為L-氨基酸。
23.根據(jù)權(quán)利要求I至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，其中三個(gè)氨基酸為L-氨基酸，并且其中一個(gè)氨基酸為D-氨基酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求I至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，其中兩個(gè)氨基酸為L-氨基酸，并且其中兩個(gè)氨基酸為D-氨基酸。
25.根據(jù)權(quán)利要求I至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，其中一個(gè)氨基酸為L-氨基酸，并且其中三個(gè)氨基酸為D-氨基酸。
26.根據(jù)權(quán)利要求I至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中全部四個(gè)氨基酸為D-氨基酸。
27.根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R與R’合在一起形成-(CH2)3_。
28.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R”和R”’合在一起形成-(CH2) 3_。
29.根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R與R’合在一起形成-(CH2)4_。
30.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R”和R”’合在一起形成-(CH2) 4_。
31.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R與R’合在一起形成-CH2-CH(OH) -CH2-。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中OH所連接的碳具有絕對(S)-立體化學(xué)。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中OH所連接的碳具有絕對(R)-立體化學(xué)。
34.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R”和R”’合在一起形成-CH2-CH(OH) -CH2-。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中OH所連接的碳具有絕對(S)-立體化學(xué)。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中OH所連接的碳具有絕對(R)-立體化學(xué)。
37.根據(jù)權(quán)利要求I至21和27至36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R和R’合在一起，并且R’所連接的碳具有絕對(S)-立體化學(xué)。
38.根據(jù)權(quán)利要求I至21和27至36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R和R’合在一起，并且R’所連接的碳具有絕對(R)-立體化學(xué)。
39.根據(jù)權(quán)利要求I至21和27至36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R”和R”’合在一起，并且R”’所連接的碳具有絕對(S)-立體化學(xué)。
40.根據(jù)權(quán)利要求I至21和27至36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R”和R”’合在一起，并且R”’所連接的碳具有絕對(R)-立體化學(xué)。
41.根據(jù)任意權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自
42.權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式1-1。
43.權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式1-2。
44.權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式1-3。
45.權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式1-4。
46.權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式1-5。
47.權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式1-6。
48.權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式1-7。
49.權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式1-8。
50.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求41所述的化合物，選自
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式Ι-Α。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式Ι-Β。
53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式I-C。
54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式I-D。
55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式Ι-Ε。
56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式I-F。
57.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式I-G。
58.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式Ι-Η。
59.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式1-1。
60.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式I-J。
61.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式I-K。
62.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式I-L。
63.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式I-M。
64.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式I-N。
65.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式1-0。
66.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其具有式I-P。
67.根據(jù)權(quán)利要求I至66中任一項(xiàng)所述的化合物，其中式I化合物中的一個(gè)或多個(gè)氨基處于受保護(hù)形式。
68.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求I至66中任一項(xiàng)所述的式I化合物和其藥學(xué)上可接收的載體、賦形劑或稀釋劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-I化合物。
70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式1-2化合物。
71.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式1-3化合物。
72.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式1-4化合物。
73.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式1-5化合物。
74.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式1-6化合物。
75.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式1-7化合物。
76.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式1-8化合物。
77.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-A化合物。
78.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-B化合物。
79.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-C化合物。
80.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-D化合物。
81.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-E化合物。
82.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-F化合物。
83.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-G化合物。
84.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-H化合物。
85.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-I化合物。
86.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-J化合物。
87.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-K化合物。
88.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-L化合物。
89.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-M化合物。
90.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-N化合物。
91.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-O化合物。
92.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述化合物是式I-P化合物。
93.抑制患者免疫應(yīng)答的方法，包括給予對其有需要的患者有效量的式I化合物。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述被抑制的免疫應(yīng)答是炎癥。
95.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述被抑制的免疫應(yīng)答是移植排斥。
96.治療或預(yù)防患者免疫介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給予對其有需要的患者有效量的式I化合物。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述免疫介導(dǎo)的疾病或病癥選自自身免疫性疾病、炎癥進(jìn)展、移植排斥和過敏反應(yīng)。
98.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述免疫介導(dǎo)的疾病或病癥選自銀屑病、扁平苔蘚及其他丘疹鱗屑性疾病。
99.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述免疫介導(dǎo)的疾病或病癥選自濕疹和皮炎。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述濕疹或皮炎選自濕疹、特應(yīng)性濕疹、脂溢性皮炎和汗皰。
101.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述免疫介導(dǎo)的疾病或病癥是皮膚對光的反應(yīng)。
102.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述免疫介導(dǎo)的疾病或病癥選自非特異性皮膚刺激和昆蟲叮咬。
103.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述免疫介導(dǎo)的疾病或病癥是蕁麻疹。
104.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述免疫介導(dǎo)的疾病或病癥選自原發(fā)性皮膚腫瘤(例如，黑素瘤)；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(自身免疫性和感染引起性)；克羅恩??；炎性腸道疾??；腸易激綜合征；神經(jīng)退行性疾病(例如，多發(fā)性硬化癥);帕金森??；移植物抗宿主反應(yīng)；嚴(yán)重銀屑?。缓吞貞?yīng)性皮炎。
105.降低藥物毒性性狀的方法，包括聯(lián)合所述藥物給予式I化合物。
106.根據(jù)權(quán)利要求105所述的方法，其中聯(lián)合化學(xué)治療藥物給予所述式I化合物。
107.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-I化合物。
108.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式1-2化合物。
109.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式1-3化合物。
110.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式1-4化合物。
111.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式1-5化合物。
112.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式1-6化合物。
113.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式1-7化合物。
114.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式1-8化合物。
115.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-A化合物。
116.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-B化合物。
117.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-C化合物。
118.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-D化合物。
119.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-E化合物。
120.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-F化合物。
121.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-G化合物。
122.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-H化合物。
123.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-I化合物。
124.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-J化合物。
125.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-K化合物。
126.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-L化合物。
127.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-M化合物。
128.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-N化合物。
129.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-O化合物。
130.根據(jù)權(quán)利要求93至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式I-P化合物。
131.試劑盒，包含根據(jù)權(quán)利要求I至58中任一項(xiàng)所述的式I化合物和說明書，用于使用化合物(a)抑制患者的免疫應(yīng)答，(b)治療或預(yù)防患者免疫介導(dǎo)的疾病或病癥，或(C)降低第二藥物的毒性性狀。
132.根據(jù)權(quán)利要求131所述的試劑盒，其中所述免疫應(yīng)答選自炎癥、移植排斥和炎癥。
133.根據(jù)權(quán)利要求131所述的試劑盒，其中所述免疫介導(dǎo)的疾病或病癥選自自身免疫性疾病、炎癥進(jìn)展、移植排斥和過敏反應(yīng)。
134.根據(jù)權(quán)利要求131所述的試劑盒，其中所述免疫介導(dǎo)的疾病或病癥選自銀屑病、扁平苔蘚及其他丘疹鱗屑性疾??；濕疹和皮炎；皮膚對光的反應(yīng)；非特異性皮膚刺激和昆蟲叮咬；蕁麻疹；原發(fā)性皮膚腫瘤(例如，黑素瘤)；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(自身免疫性和感染引起性);克羅恩??；炎性腸道疾??；腸易激綜合征；神經(jīng)退行性疾病(例如，多發(fā)性硬化癥);帕金森??；移植物抗宿主反應(yīng)；嚴(yán)重銀屑??；和特應(yīng)性皮炎。
135.根據(jù)權(quán)利要求134所述的試劑盒，其中所述濕疹或皮炎選自濕疹、特應(yīng)性濕疹、月旨溢性皮炎和汗皰。
136.根據(jù)權(quán)利要求131至135中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中所述說明書指示聯(lián)合化學(xué)治療藥物給予所述式I化合物。
137.制備權(quán)利要求I限定的式I化合物的方法，包括環(huán)化具有式11-1、11-2、II-3或11-4的化合物(在下文中被統(tǒng)稱為式II化合物)
138.根據(jù)權(quán)利要求137所述的方法，進(jìn)一步包括合成所述式11-1、11-2、II-3或II-4化合物。
139.根據(jù)權(quán)利要求138所述的方法，其中通過固相合成來合成所述式ΙΙ-1、ΙΙ-2、ΙΙ-3或II-4化合物。
140.化合物，選自式11-1、11-2、II-3 和 11-4。
141.根據(jù)權(quán)利要求140所述的化合物，其是式II-I化合物。
142.根據(jù)權(quán)利要求140所述的化合物，其是式II-2化合物。
143.根據(jù)權(quán)利要求140所述的化合物，其是式II-3化合物。
144.根據(jù)權(quán)利要求140所述的化合物，其是式II-4化合物。
145.根據(jù)權(quán)利要求140所述的化合物，其選自
146.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-1-a。
147.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-2-a。
148.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-3-a。
149.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-4-a。
150.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-1-b。
151.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-2-b。
152.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-3-b。
153.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-4-b。
154.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-1-c。
155.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-2-c。
156.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-3-c。
157.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-4-c。
158.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-1-d。
159.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-2-d。
160.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-3-d。
161.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-4-d。
162.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-1-e。
163.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-2-e。
164.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-3-e。
165.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-4-e。
166.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-1-f。
167.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-2-f。
168.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-3-f。
169.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-4-f。
170.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-1-g。
171.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-2-g。
172.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-3-g。
173.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-4-g。
174.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-1-h。
175.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-2-h。
176.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-3-h。
177.根據(jù)權(quán)利要求145所述的化合物，其具有式II-4-h。
178.根據(jù)權(quán)利要求140所述的化合物，其選自式II-A-1II-A-2、II-A-3II-A-4、II-B-I、II-B-2、II-B-3、II-B-4、II-C-I、II-C-2、II-C-3、II-C-4、II-D-I、II-D-2、II-D-3、II-D-4、II-E-I、II-E-2、II-E-3、II-E-4、II-F-I、II-F-2、II-F-3、II-F-4、II-G-I、II-G-2、II-G-3、II-G-4、II-H-I、II-H-2、II-H-3、II-H-4、II-J-I、II-J-2、II-J-3、II-J-4、II-K-I、II-K-2、II-K-3、II-K-4、II-L-I、II-L-2、II-L-3、II-L-4、II-M-I、II-M-2、II-M-3、II-M-4、II-N-I、II-N-2、II-N-3、II-N-4、11-0-1、11-0-2、11-0-3、11-0-4、II-P-l、II-P-2、II-P-3和 II-P-4。
179.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-A-I。
180.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-A-2。
181.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-A-3。
182.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-A-4。
183.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-B-I。
184.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-B-2。
185.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-B-3。
186.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-B-4。
187.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-C-I。
188.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-C-2。
189.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-C-3。
190.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-C-4。
191.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-D-I。
192.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-D-2。
193.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-D-3。
194.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-D-4。
195.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-E-I。
196.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-E-2。
197.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-E-3。
198.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-E-4。
199.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-F-I。
200.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-F-2。
201.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-F-3。
202.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-F-4。
203.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-G-I。
204.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-G-2。
205.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-G-3。
206.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-G-4。
207.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-H-I。
208.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-H-2。
209.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-H-3。
210.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-H-4。
211.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-J-1。
212.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-J-2。
213.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-J-3。
214.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-J-4。
215.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-K-I。
216.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-K-2。
217.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-K-3。
218.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-K-4。
219.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-L-I。
220.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-L-2。
221.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-L-3。
222.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-L-4。
223.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-M-I。
224.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-M-2。
225.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-M-3。
226.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-M-4。
227.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-N-I。
228.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-N-2。
229.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-N-3。
230.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-N-4。
231.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式11-0-1。
232.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式11-0-2。
233.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式11-0-3。
234.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式11-0-4。
235.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-P-I。
236.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-P-2。
237.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-P-3。
238.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其具有式II-P-4。
239.根據(jù)權(quán)利要求140至238中任一項(xiàng)所述的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)氨基處于受保護(hù)形式。
240.根據(jù)權(quán)利要求140至238中任一項(xiàng)所述的化合物，其中無氨基處于受保護(hù)形式。
241.根據(jù)權(quán)利要求140至240中任一項(xiàng)所述的化合物，其結(jié)合于固相樹脂。
242.根據(jù)權(quán)利要求241所述的化合物，其直接結(jié)合于所述固相樹脂。
243.根據(jù)權(quán)利要求241所述的化合物，其通過連接體結(jié)合于所述固相樹脂。
全文摘要
提供了式I化合物其中k、m、n、p、R、R’、R”、R”’、R3和R4在本發(fā)明中得到限定。還公開了其他實(shí)施方式。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102858779SQ201180019907
公開日2013年1月2日 申請日期2011年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月19日
發(fā)明者J·澤布羅奇, M·齊梅基, A·卡蘇巴, K·卡茲瑪瑞克 申請人:派普塔德姆公司, 羅茲大學(xué)