專利名稱：二胺衍生物的晶體及其制備方法
技術領域：
本發明涉及對活化的凝血因子X (FXa)表現抑制作用且可用作預防和/或治療血栓性疾病的劑的化合物的晶體。
背景技術：
由下式(I)代表的N1-(5_氯代卩比唳_2_基)-N2-((IS, 2R, 4S) _4_[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環己基)乙
二酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物(在本說明書中，也稱為化合物I)
[式I]
權利要求
1.由下式⑴代表的N1-(5-氯代卩比唳-2-基)-N2-((IS,2R, 4S)-4-[(二甲氨基)擬基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環己基)乙二酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物的II型晶體 [式I] 其在用Cu-Ka射線獲得的粉末X射線衍射中包含衍射角(2Θ)為22. 3 ± O. 2 (° )或 23. 2 ± O. 2 (° )的峰。
2.權利要求I的晶體，其在用Cu-Ka射線獲得的粉末X射線衍射中包含衍射角(2Θ)為 22. 3 ± O. 2 (° )和 23. 2 ± O. 2 (° )的峰。
3.權利要求I的晶體，其在用Cu-Ka射線獲得的粉末X射線衍射中進一步包含衍射角(2 Θ)為 21.5 土 O. 2 或 22. O 土 0.2 (° )的峰。
4.權利要求I的晶體，其在用Cu-Ka射線獲得的粉末X射線衍射中包含衍射角(2Θ )為 13.9 土 0.2，14. 2 土 0.2，15.8 土 0.2，16. 2 土 0.2，18. 2 土 0.2，21. 5 土O. 2，22. O ± O. 2，22. 3 ± O. 2，23. 2 ± O. 2，和 24. 3 ± O. 2 (° )的峰。
5.權利要求I的方法，其中用Cu-Ka射線獲得的粉末X射線衍射顯示由下圖的(2): [式2] 或由下圖 [式3]代表的圖形。
6.權利要求I的晶體，其中晶體表現在160°C至170°C和215°C至225°C中的任一范圍內具有至少一個吸熱峰的差示熱分析曲線圖。
7.權利要求I的晶體，其在傅里葉變換紅外吸收光譜中包含選自3313土 5、839 土 I和828 土 I (cm—1)的任一吸收帶。
8.權利要求I的晶體，其中晶體具有至少一種選自以下(a)至(d)的特征 (a)在160°C至170°C、215°C至225°C和260°C至270°C的每一個范圍內具有至少一個吸熱峰的差示熱分析曲線圖； (b)由下圖代表的差示熱分析和熱重量測定曲線圖 [式4]
9.一種制備由下式(I)代表的N1-(5-氯代卩比唳-2-基)-N2-((IS, 2R, 4S) _4_[ ( 二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5,6, 7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環己基)乙二酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物的II型晶體的方法，
10.權利要求9的方法，其中步驟(a)包含通過粉碎、熔化并冷卻、冷凍干燥或噴霧干燥式(I)代表的化合物來制備非晶態或低結晶性固體。
11.權利要求9的方法，其中步驟(a)包含通過冷凍干燥式(I)代表的化合物來制備非晶態或低結晶性固體。
12.權利要求9的方法，其中步驟(a)包含通過將式(I)代表的化合物溶于水、二噁烷、含水二噁烷或二甲基亞砜然后冷凍干燥來制備非晶態或低結晶性固體。
13.權利要求9的方法，其中步驟(a)包含通過將式(I)代表的化合物溶于含水二噁烷然后冷凍干燥來制備非晶態或低結晶性固體。
14.權利要求9的方法，其中步驟(b)中用于蒸汽暴露的溶劑是茴香醚、丙酮、2-丁酮、甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷或二甲氧基甲烷。
15.權利要求9的方法，其中步驟(b)中的蒸汽暴露溫度是0°C至50°C。
16.權利要求9的方法，其中步驟(b)中的蒸汽暴露時間是I天至10天。
17.權利要求9的方法，其中步驟(a)中的式(I)代表的化合物是式(I)代表的化合物的I型晶體。
18.權利要求9的方法，其中II型晶體在用Cu-Ka射線獲得的粉末x射線衍射中包含衍射角(2 Θ )為 22. 3 ± O. 2 (° )和 23. 2 ± O. 2 (° )的峰。
19.權利要求9的方法，其中II型晶體在用Cu-Ka射線獲得的粉末x射線衍射中進一步包含衍射角(2 Θ)為21.5 土 O. 2或22. O 土 0.2 (° )的峰。
20.權利要求9的方法，其中II型晶體在用Cu-Ka射線獲得的粉末x射線衍射中包含衍射角(2 Θ )為 13. 9 土 O. 2，14. 2 ± O. 2，15. 8 ± O. 2，16. 2 ± O. 2，18. 2 ± O. 2，·21.5 ± O. 2，22. O ± O. 2，22. 3 ± O. 2，23. 2 ± O. 2，和 24. 3 ± O. 2 (° )的峰。
21.權利要求9的方法，其中II型晶體在用Cu-Ka射線獲得的粉末x射線衍射中表現由下圖的⑵ [式7]
22.權利要求9的方法，其中II型晶體表現在160°C至170°C和215°C至225°C中的任一范圍具有至少一個吸熱峰的差示熱分析曲線圖。
23.權利要求9的方法，其中II型晶體在傅里葉變換紅外吸收光譜中包含選自3313土5,839 ± I 和 828 ± I (cm_l)的任一吸收帶。
24.權利要求9的方法，其中II型晶體具有至少一種選自以下(a)至(d)的特征 (a)在160°C至170°C，215°C至225°C，和260°C至270°C的每一個范圍內具有至少一個吸熱峰的差示熱分析曲線圖； (b)由下圖代表的差示熱分析和熱重量測定曲線圖 [式9]
25.通過權利要求9至24中任一項的方法所得的式(I)代表的化合物的II型晶體。
26.—種藥物，所述藥物含有權利要求I至8或25中任一項的式(I)代表的化合物的II型晶體或者通過權利要求9至24中任一項的方法所得的式(I)代表的化合物的II型晶體。
27.權利要求26的藥物，其中藥物是活化的凝血因子X(FXa)抑制劑。
28.權利要求27的藥物，其中藥物是用于預防和/或治療血栓或栓塞的劑。
29.權利要求28的藥物，其中藥物是用于預防和/或治療腦梗塞、腦栓塞、肺梗塞、肺栓塞、心肌梗塞、心絞痛、急性冠脈綜合征、非瓣膜性房顫伴隨的血栓和/或栓塞、深靜脈血栓形成、手術后深靜脈血栓形成、假體瓣膜/關節置換后血栓形成、全髖關節置換后血栓栓塞、全膝關節置換后血栓栓塞、髖骨折手術后血栓栓塞、血管再通后血栓形成和/或再閉塞、伯格氏病、彌散性血管內凝血綜合征、全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征、體外循環時血栓形成或者血液收集時血液凝固的劑。
30.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求I至8或25中任一項的式(I)代表的化合物的II型晶體或者通過權利要求9至24中任一項的方法所得的式(I)代表的化合物的II型晶體，和藥學上可接受的載體。
31.一種包含式(I)代表的化合物的藥用組合物，其中藥用組合物包含權利要求I至8或25中任一項的式(I)代表的化合物的II型晶體或者通過權利要求9至24中任一項的方法所得的式(I)代表的化合物的II型晶體，相對于化合物I在藥用組合物中的總重量，所述II型晶體的量為O. 01 wt. %至99. 9 wt. %。
全文摘要
本發明的目的是提供對活化的凝血因子X有抑制作用且可用作預防和/或治療血栓性和/或栓塞性疾病的藥用化合物的化合物的新晶形。本發明提供N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環己基)乙二酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物的新晶形，及其制備方法。
文檔編號C07D513/04GK102791719SQ201180014550
公開日2012年11月21日 申請日期2011年3月14日 優先權日2010年3月19日
發明者小野誠, 鈴木徹也 申請人:第一三共株式會社