專利名稱：作為塵螨1型肽酶變應原抑制劑的丙酮酰胺化合物的制作方法
技術領域：
本發明總體上涉及治療性化合物領域，并且更具體地涉及某些丙酮酰胺化合物(為了方便，在此統稱為“PVA化合物”)，除了別的以外，它們抑制了塵螨I型肽酶變應原(例如，Der P I、Der f I、Eur m I)。本發明還涉及包含這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物和組合物在體外和體內用于抑制塵螨I型肽酶變應原的用途，用于治療由塵螨I型肽酶變應原介導的疾病和失調；通過抑制塵螨I型肽酶變應原改善的疾病和失調；哮喘；鼻炎；變應性結膜炎；特應性皮炎；由塵螨觸發的變應性病癥；由塵螨I型肽酶變應原觸發的 變應性病癥；以及犬特應性(canine atopy)。
背景技術：
在此引用許多發明和出版物用來更全面地說明和公開本發明以及本發明涉及的現有技木。這些參考文獻的每ー個通過引用作為整體結合到本公開中，其程度就像每個單個參考文獻明確地并且個別地指示通過弓I用結合在此ー樣。貫穿本說明書，包括隨附的權利要求書，除非上下文另外要求，詞語“包括”以及變型例如“包含”和“含有”應當理解為暗含包括說明的整數或步驟或整數或步驟的組但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟的組。必須注意的是，除非上下文另外清楚地指示，如在說明書和隨附權利要求書中使用的，単數形式“ー種”、“ー個”、以及“該”包括復數指示物。因此，例如提及“ー種藥物載體”包括兩種或更多種這類載體的混合物，等等。在此范圍通常表示為從“約”ー個具體值，和/或至“約”另ー個具體值。當表示這樣的范圍時，另ー個實施方式包括從ー個具體值和/或至另ー個具體值。類似地，當通過使用先行詞“約”以近似值形式表示這些值時，應當理解的是該具體值形成另ー個實施方式。本公開包括可以用于理解本發明的信息。并不承認在此提供的任何信息是現有技術或與本申請要求保護的發明相關，或承認明確地或暗含地引用的任何出版物是現有技術。變應性疾病變應性疾病，例如哮喘、鼻炎、結膜炎以及濕疹，是日益増加的全球性醫療保健問題，它們不被現有藥物包含。這些臨床病癥是在遺傳敏感性個體體內通過暴露于不同范圍的稱為變應原的物質而引發和觸發的。存在多種變應原來源，但是與室塵環境相關的那些是特別重要的，因為疾病是由于將人們暴露于它們持續較長時間而觸發的。在室塵變應原(domestic allergen)中，源自室內塵螨(HDM)的那些總體上是最重要的變應性疾病病因。這些螨蟲大量發現于家中、工作場所、娛樂場所、以及公共和私人運輸工具中。對HDM變應原的慢性致敏作用可以發生在任何年齡并且隨后通過反復變應原暴露觸發的加重増加了次要病癥例如變應性鼻炎可能發展成更嚴重的哮喘的可能性。此外，房塵螨對與人類共居的動物產生健康問題。例如，犬特應性病癥是遺傳性病癥，它引起皮膚、鼻以及眼混合的變應性病癥(Sture et al.，1995)。常年性癥狀通常與致敏相關并且隨后再暴露于塵螨變應原。已經良好地說明了認為是狗體內常年性變應性癥狀重要觸發物的房塵螨，導致獸醫治療對于緩解疾病癥狀的需要。在狗體內觀察到的癥狀非常類似在人類特應性皮炎和結膜炎中觀察到的癥狀。房塵螨變應原作為變應性病癥觸發物(trigger)的突出作用已經導致對于理解為什么它們是變應原性的需要。深入變應原性分子基礎的研究已經掲示了最具臨床意義的HDM變應原是半胱氨酸肽酶。出人意料地，這種肽酶活性決定性地提供了通常針對HDMI變應原發展的變應性，并且提供了與HDM無關的其他旁觀變應原(by-stander allergen)。幾個種類的塵螨是已知的(例如，戶塵螨(Dermatophagoides pteronyssinus)、粉塵螨(Dermatophagoides farinae)、絲泊塵螨(Dermatophagoides siboney)以及埋內歐塵螨(Euroglyphus maynei))并且這些塵螨的姆ー種都產生多種變應原性蛋白。將來自不同種類的變應原分類成顯示免疫交叉反應性的不同組，因為它們是具有保守氨基酸序列的 高度一致性蛋白。在HDM的情況中，I型變應原(Group I allergen)(例如,Der p UDerfI、Eur m I)具有>95%HDM變應性并且是半胱氨酸肽酶的高度保守家族。在螨蟲體內這些半胱氨酸肽酶的正常功能是作為具有消化剝落皮膚干燥鱗片中弾性結構蛋白能力的消化酶類，這些蛋白形成了 DHM食物的主要成分。在HDM I型半胱氨酸肽酶變應原中氨基酸序列保守程度(>90%)使得可以將它們認為是功能一致的，并且為了藥物發現的目的，是ー種單一治療靶。現在還已知的是來自更具限制性地理分布的另ー種螨(熱帶無爪螨(Blomiatropicalis))的臨床顯著的變應原是一致相關的半胱氨酸肽酶，并且顯示與來自室塵螨I型變應原的免疫反應性。這表明I型HDM變應原的抑制劑通常更適合在引起變應性的所有種類螨蟲中作為相關分子的抑制劑。I型HDM變應原是哮喘和其他變應性病癥的主要觸發物。當吸入時，它們的肽酶活性切割以下蛋白，這些蛋白(i )增加氣道上皮的滲透性允許它們以及其他的，非肽酶變應原進入樹突狀抗原呈遞細胞，以及(ii)觸發針對Th2表型產生免疫應答的信號傳導事件。這兩個事件都引發變應性并且必須反復出現以維持它。因此通過抑制I型變應原的半胱氨酸肽酶活性阻斷變應性致敏中的這些基本的、頂級步驟(top-level steps)可以提供治療和預防變應性獨特方法的基礎。作為治療靶的I型HDM變應原將人們暴露于室塵螨(HDM)變應原持續每天高達23小時；結果，這些變應原在分享升高的IgE作為疾病分子標志物的臨床病癥的范圍內具有較大臨床意義。基于種群的橫向和縱向研究證明針對HDM變應原IgE抗體的陽性皮膚測試反應是與哮喘、持續性鼻炎、變應性結膜炎或特應性皮炎相關的(Arruda et al. , 1991 ;Gelber et al. , 1993 ；Miyamotoet al.，1968;Peat et al.，1996;Peat et al., 1991;Pollart et al.，1989;Smith etal., 1969; Sporik et al.，1990)。在有遺傳易感性的個體體內，首次遇到這些變應原可以在任何時間觸發疾病發作，并且貫穿一生反復地暴露，少數病癥可以發展成嚴重疾病。因此，在鼻炎已經形成之后，形成哮喘的可能性増加10-20倍。此外，有史以來成人發作哮喘的最大研究證明，與以前的確信內容相反，HDM變應性與兒童ー樣對于成人是重要的(Jaakkola et al. , 2006)。變應性風險和嚴重性兩者都顯示與變應原暴露的劑量-反應關系。這增加了針對I型HDM變應原藥物介入的吸引力。臨床證據強烈地支持閾值水平暴露，超過該閾值水平處于風險中個體的致敏作用變得有可能。此外，劑量-反應關系存在于室內這些變應原的濃度(以及因此人類暴露)與這種致敏作用對于哮喘的重要性之間(Gelber et al. , 1993;Peatet al., 1991;Platts-Mills et al.，1997 ;Platts_Mills et al. , 1987 ；Dowse elal.，1985 ；Charpin et al.，1991)。這些觀察暗示避免或失活這些主要變應原(即，通過降低個體暴露的功能性變應原的劑量)有可能降低致敏作用，引起癥狀減輕以及臨床預測增カロ。減少暴露于這些變應原是作為控制變應性ー種手段進行研究的身體變應原避免策略的 基礎。通過對照試驗支持了身體變應原避免的益處，在這些試驗中將人們移動到其中可以嚴格地管理變應原避免的環境中(例如，高山療養院)(Dowse et al. , 1985;Plalts-Millset al. , 2000; Vervloet et al. , 1982;Peroni et al.，1994)。變應原避免的嚴格方案的作用是快速起效的，其中在2至4周內患者顯示炎癥或藥物用量標志物顯著降低(vanVelzen et al.,1996;Schultze-fferninghaus, 2006;Bodini et al. , 2004;Gourgoulianiset al. , 2001;Piacentini et al. , 1999;Piacentini et al.，1998)。然而，這類身體避免測量通常是不實用的并且當返回到毎日生活中時這些益處變小。假定蛋白水解活性促進了變應性致敏作用，開發用于抑制I型變應原肽酶活性的方法可以提供模擬身體變應原避免作用的藥理學變應原失活作用。應當看到的是用于實現這個目的的最佳方法可以是用這類抑制劑局部地或全身地治療患者。這種方法的一個優點是藥理學變應原失活作用可以與治療人員一起旅行(即，它可以是“便攜的”)從而實現連續變應原避免的益處，這是使用身體變應原避免手段所不能實現的。除了它們作為藥物的用途，有可能地，I型肽酶變應原的抑制劑可以具有用作環境處理殺螨劑的另外的價值。通過HDM通過失活食物消化涉及的關鍵酶，這類抑制劑可以剝奪螨蟲的營養源，使它們不能健康成長。變應原和肽酶活性兩個觀察與認為肽酶活性促進變應性致敏作用相關。首先是證明了小部分的酶變應原的蛋白水解活性對于通過氣道的變應原致敏作用是至關重要的。第二是肽酶驅動對缺少蛋白水解活性的旁觀變應原的變應原致敏作用的能力。當単獨地并且無佐劑地給予時，這類非酶旁觀物不能引起應答，引起耐受性或僅顯示較弱的IgG介導的反應，甚至具有全身性免疫作用(Seymour et al. , 1998; van Halteren et al. , 1997;McMillan etal. , 2004;McCusker et al. , 2002;Hellings et al.，2001)。因為大多數變應原是非蛋白水解性的，個別肽酶對旁觀變應原致敏作用的發展施加顯著影響的能力產生了可以開發I型螨變應原抑制劑的令人感興趣的治療機會。前面的研究顯示I型HDM變應原的蛋白水解活性通過兩個一般性機理對變應性做出了顯著貢獻，這些機理是引發和維持變應性狀態的核心。這些是·促進變應原遞送穿過粘膜表面，因此進入到抗原呈遞細胞中(例如，在肺中，樹突狀細胞)(Holt et al. , 1990;Holt, 2002;Huh et al. , 2003;Lambrecht etal. , 2003a;Lambrecht et al. , 2002 ；Lambrecht et al.，2003b;Wan et al.，2000)。
·以有遺傳易感性的方式活化有利于變應性發展的信號轉導途徑(Hellings etal. , 2001;Comoy et al. , 1998;Stewart et al.，2003)。因此HDM肽酶變應原產生多種顯著作用，這些作用獨立于IgE，但是它們在IgE致敏作用以及變應性反應上具有重要關系(King et al. , 1998; Asokananthan et al.，2002)。這些作用用于促進對誘發的肽酶變應原的致敏作用，但是如上所述，因為一般性機理的作用基本上是變應原非特異性的，還發生對非酶旁觀變應原的致敏作用(Stewart etal.,2003;Wan et al. , 1999)。變應原遞送樹突狀細胞是呼吸道的主要抗原呈遞細胞(Holt et al.，1990; Holt, 2002; Huh etal. , 2003;Lambrecht et al. , 2003a;Lambrecht et al. , 2002;Lambrecht et al.，2003b)。然而，為了有效地發展和維持IgE應答，必須增加與抗原接觸的概率(Lambrecht etal.，2003b)。通過切割跨膜粘著蛋白上皮緊密連接部的I型螨變應原的半胱氨酸肽酶活性來促進在檢測變應原中的這個基本步驟，有助于將任何變應原(通過)細胞旁(路徑)遞送到樹突狀細胞中(Wan et al·，1999; Wan et al.，2000; Winton et al.，1998)。IgE-獨立性細胞活化肽酶變應原被認為提供了先天免疫性并且通過多種IgE-獨立性機理活化了多種細胞。通過切割上皮細胞上結合(tethered)的配體受體活化的信號傳導途徑是ー種這樣的機理，促進了 GM-CSF和IL-6的慢性釋放。在變應性哮喘以及鼻炎中這些細胞因子以增加的量存在于氣道中(Broide et al. , 1992;Fahy et al. , 1995;Muraguchiet al.，1988;Vercelli.，1989)。通過多種作用它們促進了 Th2變應性偏倚。例如IL-6對于B細胞成熟以及在IgE的IL-4依賴性合成中是重要的(Muraguchi etal.，1988;Vercelli.，1989) XM-CSF產生了引起樹突狀細胞從氣道上皮遷移到局部淋巴結處目前捕獲的抗原上的信號(Stick et al. , 2003) 因此切割結合的配體受體的蛋白水解活性與核心是引發變應性致敏作用以及它的維持兩者的一系列事件相關。肽酶變應原通過IgE獨立性機理活化了肥大細胞，因此，它遵循的是促進因變應原激發(挑戰，challenge)引起的急性支氣管收縮一定是由于這種肽酶依賴性活化作用。這表明I型肽酶變應原的抑制劑可以緩解急性變應性支氣管收縮。其他IgE-依賴性機理涉及切割與變應性放大相關的細胞因子和IgE受體(Ghaemmaghami et al.，2002)，切割抗肽酶防御物(在變應性中它可以是已經有缺陷的)，切割其他保護性因子例如表面活性劑蛋白(surfactant protein)(Deb el al. , 2007)。蛋白水解變應原促進變應性的證明通過它們誘發IgE致敏作用的容易性和直接性，以及通過在實驗動物體內用半胱氨酸肽酶的屬類抑制劑進行研究證明了在變應性中作為目標物的肽酶變應原的潛在重要性。
可以通過在缺少佐劑下將小鼠非侵入性地暴露于具有高特異性蛋白水解活性的Der P I來實現強變應原特異性IgE致敏作用(Zhang et al.，2009)。在棕色挪威大鼠(Brown Norway rat)體內，還發生了 Der p I-特異性IgE產生以及變應性反應,而不需要另外的佐劑。相對地，難以提高針對缺少高度酶活性的重組Der P I的高滴度抗體(并且因此其行為類似于旁觀變應原)是熟知的。Der P I的蛋白水解性質還增加了對于來自HDM以及其他來源的非肽酶旁觀變應原的致敏作用(Gough et al.，2001)。可以通過肽酶變應原失活抗肽酶防御性來増加通過肽酶變應原促進變應原遞送(Kalsheker et al.，1996)。相關的顯著性是在內源酶抑制劑(例如，染色體5q32 LETK1,染色體7 PAI-1、染色體11 Cl酯酶抑制劑、染色體14絲氨酸蛋白酶抑制劑簇、染色體18q21)中失去功能性多態性使受試者易患變應性疾病。這個最近證據補充了在過去25年得到的變應性與蛋白酶抑制劑缺陷之間的功能性聯系(Rudolph et al.，1978;Hyde etal.,1979;Eden et al. , 2003;Sigsgaard et al.，2000)。
圖I是在激發(challenge) I (左側)和激發2 (右側)之后應答(反應,response)大小(程度，magnitude)的條形圖，以在激發I之后應答大小百分比形式表示(報告的中值誤差棒是用于25th/75th百分位數)。
圖2是在用測試化合物PVA-026治療之后120分鐘在對照變應原激發(左側)以及變應原激發之后氣道阻力(airway resistance)改變(cm H2Oじ1 s’的條形圖(報告的中值誤差棒是用于25th/75th百分位數。對于(*) P<0. 05，曼-惠特尼秩和檢驗(Mann-ffhitney Rank Sum Test),相對于對照變應原激發)。圖3是在用測試化合物PVA-038 (作為TFA鹽)治療之后120分鐘在對照變應原激發(左側)和變應原激發之后氣道阻カ改變(cm H2Oじ1 S-1)的條狀圖。(報告的中值。誤差棒是用于25th/75th百分位數。對于(*) :P〈0. 05，曼-惠特尼秩和檢驗，相對于對照變應原激發)。
發明內容
本發明一方面涉及如在此所述的某些丙酮酰胺化合物(為了方便，在此統稱為“ PVA ”化合物)。本發明另一方面涉及包含如在此所述的PVA化合物以及藥學上可接受載體或稀釋劑的組合物(例如，藥物組合物)。本發明另一方面涉及制備組合物(例如，藥物組合物)的方法，包括將在此所述的PVA化合物與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合的步驟。本發明另一方面涉及在體外或體內抑制塵螨I型肽酶變應原(例如，Der P UDerf UEur m I)的方法，包括使塵螨I型肽酶變應原與有效量的如在此所述的PVA化合物相接觸。本發明另一方面涉及在體外或體內抑制細胞中塵螨I型肽酶變應原的方法，包括使該細胞與有效量的如在此所述的PVA化合物相接觸。本發明另一方面涉及治療方法，包括將治療有效量的如在此所述的PVA化合物給予需要治療的受試者，優選以藥物組合物形式。本發明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物,用于通過療法來治療人體或動物體的方法中。本發明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物在制造用于治療的藥物中的用途。在一個實施方式中，該治療是治療由塵螨I型肽酶變應原介導的疾病或病癥。
在一個實施方式中，該治療是治療通過抑制塵螨I型肽酶變應原改善的疾病或病癥。在一個實施方式中，該治療是治療哮喘，例如特應性哮喘、變應性哮喘、特異性支氣管IgE介導的哮喘、支氣管哮喘、外源性哮喘、變應原誘導的哮喘、由呼吸病毒感染加重的變應性哮喘、感染性哮喘、由細菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生動物感染引起的感 染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘。在一個實施方式中，該治療是治療哮喘相關的支氣管高反應性(bronchialhyperreactivity)、^哮喘相關的支氣管高段答性(bronchial hyperresponsiveness) 在一個實施方式中，該治療是治療與變應性肺病相關的氣道重塑，例如與哮喘相關的氣道重塑。在一個實施方式中，該治療是治療與慢性阻塞性肺病共同存在(同時出現，co-present)的哮喘，例如與肺氣腫共同存在的哮喘、或與慢性支氣管炎共同存在的哮喘。在一個實施方式中，該治療是治療鼻炎，例如變應性鼻炎、常年性鼻炎(perennial rhinitis)、持續性鼻炎、或IgE-介導的鼻炎。在一個實施方式中，該治療是治療變應性結膜炎，包括例如IgE介導的結膜炎。在一個實施方式中，該治療是治療特應性皮炎。在一個實施方式中，該治療是治療由塵螨觸發的變應性病癥。在一個實施方式中，該治療是治療由塵螨I型肽酶變應原(例如Der P I、Der fUEur m I)觸發的變應性病癥。在一個實施方式中，該治療是治療犬特異性。在一個實施方式中，該治療進ー步包括用ー種或多種另外的治療劑進行治療，例如選自用于，或可能用于治療呼吸性疾病的試劑的ー種或多種另外的治療劑。本發明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物，用作殺螨劑。本發明另一方面涉及包括如在此所述的PVA化合物的組合物，用作殺螨劑。本發明另一方面涉及包含如在此所述PVA化合物的殺螨組合物。本發明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物作為殺螨劑的用途。本發明另一方面涉及殺螨(例如塵螨)的方法，包括使所述螨暴露于有效量的如在此所述的PVA化合物。 本發明另一方面涉及控制(例如限制)螨(例如塵螨)群體的方法，包括將螨(蟲)暴露于有效量的如在此所述的PVA化合物。本發明另一方面涉及試劑盒，包含(a )如在此所述的PVA化合物，優選地以藥物組合物形式以及在適當的容器中和/或以適當的包裝提供；以及(b)使用說明，例如關于如何給予該化合物的書面說明。本發明另一方面涉及可以通過在此所述的合成方法，或包括在此所述合成方法的方法得到的PVA化合物。本發明另一方面涉及通過如在此所述的合成方法，或包括如在此所述合成方法的方法得到的PVA化合物。本發明另一方面涉及如在此所述的新型中間體，這些中間體適合用于在此所述的合成方法中。
本發明另一方面涉及如在此所述的這類新型中間體用于本文所述的合成方法中的用途。本領域普通技術人員應當清楚的是，本發明ー個方面的特征和優選實施方式還可以涉及本發明的其他方面。
具體實施例方式化合物本發明一方面涉及某些丙酮酰胺化合物，這些化合物涉及3- [2- (2-酰氨基-こ酰氨基)-こ酰氨基]-2-氧-丙酰胺
權利要求
1.一種選自下式化合物的化合物、及其藥學上可接受的鹽、水合物、以及溶劑化物
2.根據權利要求I所述的化合物，其中-R1獨立地是_R1A。
3.根據權利要求I或2所述的化合物，其中_R1a，如果存在，獨立地是飽和的脂肪族CV6燒基。
4.根據權利要求I或2所述的化合物，其中_R1a，如果存在，獨立地是飽和的脂肪族C3_4燒基。
5.根據權利要求I或2所述的化合物，其中-Ria，如果存在，獨立地是_iPr或-nBu。
6.根據權利要求I或2所述的化合物，其中-Ria，如果存在，獨立地是_iPr。
7.根據權利要求I至6中任一項所述的化合物，其中-R3獨立地是-H。
8.根據權利要求I至7中任一項所述的化合物，其中-R6獨立地是-H。
9.根據權利要求I至8中任一項所述的化合物，其中-R7獨立地是-R7a或_R7B。
10.根據權利要求I至8中任一項所述的化合物，其中-R7獨立地是_R7A。
11.根據權利要求I至8中任一項所述的化合物，其中-R7獨立地是_R7B。
12.根據權利要求I至11中任一項所述的化合物,其中-R7a,如果存在,獨立地是飽和的脂肪族C3_4燒基。
13.根據權利要求I至11中任一項所述的化合物，其中-R'如果存在，獨立地是_tBu。
14.根據權利要求I至13中任一項所述的化合物，其中-R7B，如果存在，獨立地是-L7bi-R7bb 或-R7bb。
15.根據權利要求I至13中任一項所述的化合物，其中-R7B，如果存在，獨立地是-L7B1-R7BB。
16.根據權利要求I至13中任一項所述的化合物，其中-R'如果存在，獨立地是-R 。
17.根據權利要求I至16中任一項所述的化合物，其中-L7B1-，如果存在，獨立地是-CH2_、-CH(Me)-、-C(Me)2-, -CH2CH2-、或-CH2CH2CH2-。
18.根據權利要求I至17中任一項所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，獨立地是-R麗。
19.根據權利要求I至17中任一項所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，獨立地是-R7bb4。
20.根據權利要求I至19中任一項所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，獨立地是苯基或萘基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
21.根據權利要求I至19中任一項所述的化合物，其中-R 1，如果存在，獨立地是苯基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
22.根據權利要求I至19中任一項所述的化合物，其中-R 1，如果存在，獨立地是苯基，并且是用選自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-CF3、_Ph、-NH2、-NHMe、-NMe2、卩比略燒基、喊淀基、嗎啉基、哌嗪基、以及N-(甲基)-哌嗪基的一個或多個取代基可選地取代的。
23.根據權利要求I至19中任一項所述的化合物，其中-R 1，如果存在，獨立地是苯基。
24.根據權利要求I至19中任一項所述的化合物，其中-R 1，如果存在，獨立地是萘基。
25.根據權利要求I至24中任一項所述的化合物，其中-R 4，如果存在，獨立地是金剛燒基。
26.根據權利要求I至25中任一項所述的化合物，其中-R9獨立地是-H。
27.根據權利要求I至26中任一項所述的化合物，其中-R9a,如果存在,獨立地是-Me。
28.根據權利要求I至25中任一項所述的化合物，其中基團-N(R9)-C(ZO)-Rki是以下基團
29.根據權利要求I至27中任一項所述的化合物，其中-Rw獨立地是-R1'
30.根據權利要求I至27中任一項所述的化合物，其中-Rw獨立地是-R1'
31.根據權利要求I至27中任一項所述的化合物，其中-Rw獨立地是-R1'
32.根據權利要求I至27以及29至31中任一項所述的化合物，其中-Ricia，如果存在，獨立地是苯基或萘基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
33.根據權利要求I至27以及29至31中任一項所述的化合物，其中-Ricia，如果存在，獨立地是苯基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
34.根據權利要求I至27以及29至31中任一項所述的化合物，其中-Ricia，如果存在，獨立地是苯基，并且是用獨立地選自以下的一個或多個取代基可選地取代的_F、_C1、-Br、~I、~CF3j-C (=0) OH、-C (=0) O (Ch 烷基)，-s(=0)2(c1-4 烷基)， 苯基、-O-苯基， -NH2、-NH (。卜4 燒基)、-N (。卜4 燒基)2， 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-((V4烷基)-哌嗪基，-O-CH2CH2-NH2、-O-CH2CH2-MKCh 烷基)、-O-CH2CH2-N (C1^4 烷基)2， -O-CH2CH2-吡咯烷基、-O-CH2CH2-哌啶基、-O-CH2CH2-嗎啉基， -O-CH2CH2-喊嚷基、-O-CH2CH2- {N- (C^4 燒基)_ 喊嚷基}， -O-CH2-咪唑-2-基、以及-O-CH2- {N- ((V4 烷基)-咪唑-2-基}。
35.根據權利要求I至27以及29至31中任一項所述的化合物，其中-Ricia，如果存在，獨立地是萘基。
36.根據權利要求I至27以及29至35中任一項所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨立地是C5_1(l雜芳基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
37.根據權利要求I至27以及29至35中任一項所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨立地是C5_6雜芳基，并且是用獨立地選自以下的一個或多個取代基可選地取代的 飽和的脂肪族CV4燒基， -NH2、-NH (。卜4 燒基)、-N (。卜4 燒基)2， 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-((V4烷基)-哌嗪基， -NHC (=0) (Cm 烷基)，以及-OH。
38.根據權利要求I至27以及29至35中任一項所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨立地是吡啶基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
39.根據權利要求I至27以及29至35中任一項所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨立地是吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、或異喹啉基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
40.根據權利要求I至27以及29至35中任一項所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨立地是吲唑基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
41.根據權利要求I至27以及29至35中任一項所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨立地是苯并咪唑基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
42.根據權利要求I至27以及29至35中任一項所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨立地是喹啉基或異喹啉基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
43.根據權利要求I至27以及29至42中任一項所述的化合物，其中-Ricid獨立地是
44.根據權利要求I至27以及29至42中任一項所述的化合物，其中-Ricid獨立地是
45.根據權利要求I至27以及29至42中任一項所述的化合物，其中-Ricid獨立地是
46.根據權利要求I至27以及29至42中任一項所述的化合物，其中-Ricid獨立地是
47.根據權利要求I至46中任一項所述的化合物，其中-R11獨立地是_R11A。
48.根據權利要求I至46中任一項所述的化合物，其中-R11獨立地是_R11B。
49.根據權利要求I至46中任一項所述的化合物，其中-R11獨立地是-H。
50.根據權利要求I至49中任一項所述的化合物，其中-R11A，如果存在，獨立地是-Rzi、-Rz2、-Lz-Rz4、或-Lz-Rz5。
51.根據權利要求I至49中任一項所述的化合物，其中-Riia,如果存在,獨立地是-Rz2或-Lz-Rz4。
52.根據權利要求I至51中任一項所述的化合物，其中-Rz1,如果存在,獨立地是-Me。
53.根據權利要求I至52中任一項所述的化合物，其中每個-RZ2，如果存在，獨立地是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
54.根據權利要求I至53中任一項所述的化合物，其中每個-RZ4，如果存在，獨立地是苯基或萘基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
55.根據權利要求I至53中任一項所述的化合物，其中每個-RZ4，如果存在，獨立地是苯基，并且是用一個或多個取代基-Rx3可選地取代的。
56.根據權利要求I至53中任一項所述的化合物，其中每個-RZ4，如果存在，獨立地選自
57.根據權利要求I至53中任一項所述的化合物，其中每個-RZ4，如果存在，獨立地是苯基，并且是用獨立地選自以下的一個或多個取代基可選地取代的-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-tBu、-C(=0)OH、-C(=0)OMe、-C(=0)OEt、-C(=0)O(nPr)、-C(=0)O(iPr)、-C (=0)O(tBu)、-OH、-OMe, -OEt, -CF3, -OCF3, _CN、-S(=0)2NH2、-S(=0)2NHMe、_C(=0)NH2、-C (=0)NHMe、哌嗪基、N-(甲基)哌嗪基、-CH2-NMe2、-CH2-哌啶基、-NHC (=0) NH2,以及-0CH20_。
58.根據權利要求I至53中任一項所述的化合物，其中每個-Rz4,如果存在,獨立地是苯基，并且在間位或對位用獨立地選自以下的取代基可選地取代_C(=0)0H、-C(=0)OMe、-C (=0) OEt、-C (=0) O (nPr)、-C (=0) O (iPr)、-C (=0) O (tBu)、-S (=0) 2NH2、-S (=0) 2NHMe、-C(=0)NH2、-C (=0) NHMe、哌嗪基、N-(甲基)-哌嗪基、-CH2-NMe2、-CH2-哌啶基、或-NHC (=0)NH2。
59.根據權利要求I至53中任一項所述的化合物，其中每個-RZ4，如果存在，獨立地是苯基。
60.根據權利要求I至59中任一項所述的化合物，其中每個-RZ5，如果存在，獨立地是吡啶基，并且用獨立地選自以下的一個或多個取代基可選地取代-NH2、-NH (。卜4 燒基)、-N (。卜4 燒基)2， 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-((V4烷基)-哌嗪基， -NHC (=0) (C1^ 烷基)，以及 -OH。
61.根據權利要求I至59中任一項所述的化合物，其中每個-RZ5，如果存在，獨立地是吡啶基或吡啶酮基。
62.根據權要求I至59中任一項所述的化合物，其中每個-RZ5，如果存在，獨立地是咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基，并且是用選自(；_4烷基的一個或多個取代基可選地取代的。
63.根據權利要求I至59中任一項所述的化合物，其中每個-Rz5,如果存在,獨立地是吡唑基，并且是用選自Cy烷基的一個或多個取代基可選地取代的。
64.根據權利要求I至63中任一項所述的化合物，其中每個-Lz-，如果存在，獨立地是 _CH2_ 或 _CH (Me) -0
65.根據權利要求I至64中任一項所述的化合物，其中-ザ，如果存在，獨立地是-H、_Me、或 _Et。
66.根據權利要求I至64中任一項所述的化合物，其中-が1,如果存在,獨立地是-H。
67.根據權利要求I至66中任一項所述的化合物，其中-が2,如果存在,獨立地是-H。
68.根據權利要求I至67中任一項所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，獨立地是C3,雜環基團，并且是用ー個或多個取代基-Rx2可選地取代的。
69.根據權利要求I至67中任一項所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，獨立地是I, 2，3，4-四氫-異喹啉-2-基或2，3- ニ氫-IH-吲哚-I-基。
70.根據權利要求I至67中任一項所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，獨立地選自
71.根據權利要求I至67中任一項所述的化合物，其中-NI^3R'如果存在，獨立地選自
72.根據權利要求I至64中任一項所述的化合物，其中-R11B，如果存在，獨立地是
73.根據權利要求I至72中任一項所述的化合物，其中-R12獨立地是-H。
74.根據權利要求I至73中任一項所述的化合物，其中每個-RX1，如果存在，獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORs、-NH2、-NHRs、-NRs2、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N- (C1^4烷基)-哌嗪基、-NHC (=0) Rs、-NRsC (=0) Rs、-C (=0) NH2、-C (=0) NHRs、-C (=0) NRs2、-C (=0)-批咯烷基、-C (=0)-哌啶基、-C (=0)=嗎啉基、-C (=0)-哌嗪基、以及-C (=0) - {N- (C1^4烷基)-哌嗪基}-。
75.根據權利要求I至73中任一項所述的化合物，其中每個-RX1，如果存在，獨立地選自-0H、-OR5, -NH2, -NHRs, -NRs2、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-((^4烷基)-哌嗪基、-NHC (=0) Rs、-NRsC (=0) Rs、-C (=0) NH2、-C (=0) NHRs、-C (=0) NRs2、-C (=0)-批咯烷基、-C (=0)-哌啶基、-C (=0)-嗎啉基、-C (=0)-哌嗪基、以及-C (=0) - {N- (C1^4烷基)-哌嗪基}-。
76.根據權利要求I至75中任一項所述的化合物，其中每個-Rs,如果存在,獨立地是飽和的脂肪族Cu燒基。
77.根據權利要求I至76中任一項所述的化合物，其中每個-RX2，如果存在，獨立地選自-RT、-OH、-0RT, -C(=0)Rt、-NH2, -NHRt, -NRt2、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-((^4烷基)-哌嗪基、-NHC (=0) RT、以及-NRtC (=0) RT。
78.根據權利要求I至77中任一項所述的化合物，其中每個-Rt，如果存在，獨立地是飽和的脂肪族Cu燒基。
79.根據權利要求I至78中任一項所述的化合物，其中每個-RX3，如果存在，獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I, -Rv,-OH、-ORv，-NH2、-NHRv、-NRv2, 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基， 哌嗪基，以及N- ((V4烷基)-哌嗪基。
80.根據權利要求I至79中任一項所述的化合物，其中每個-Lv-，如果存在，獨立地是-CH2CH2-' -CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。
81.根據權利要求I至80中任一項所述的化合物，其中每個-Rv，如果存在，獨立地是飽和的脂肪族Cu燒基。
82.—種組合物，包括根據權利要求I至81中任一項所述的化合物，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
83.ー種制備組合物的方法，包括混合根據權利要求I至81中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
84.根據權利要求I至81中任一項所述的化合物，用于通過療法治療人體或動物體的方法中。
85.根據權利要求I至81中任一項所述的化合物，用于治療以下的方法中 哮喘，例如，特應性哮喘、變應性哮喘、特應性支氣管IgE-介導的哮喘、支氣管哮喘、夕卜源性哮喘、變應原誘導的哮喘、通過呼吸性病毒感染加重的變應性哮喘、感染性哮喘、由細菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生動物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘； 與哮喘相關的支氣管高反應性；或與哮喘相關的支氣管高應答性； 與變應性肺病相關的氣道重塑，例如，與哮喘相關的氣道重塑； 與慢性阻塞性肺病共同存在的哮喘，例如與肺氣腫共同存在的哮喘、或與慢性支氣管炎共同存在的哮喘； 鼻炎，例如，變應性鼻炎、常年性鼻炎、持續性鼻炎、或IgE-介導的鼻炎； 變應性結膜炎，例如IgE-介導的結膜炎； 特應性皮炎； 由塵螨觸發的變應性病癥； 由塵螨I型肽酶變應原(例如，Der P UDer fl、Eur ml)觸發的變應性病癥；或 犬特應性。
86.根據權利要求I至81中任一項所述的化合物在制造用于治療以下的藥物中的用途 哮喘，例如，特應性哮喘、變應性哮喘、特應性支氣管IgE-介導的哮喘、支氣管哮喘、外源性哮喘、變應原誘導的哮喘、由呼吸性病毒感染加重的變應性哮喘、感染性哮喘、由細菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生動物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘； 與哮喘相關的支氣管高反應性；或與哮喘相關的支氣管高應答性； 與變應性肺病相關的氣道重塑，例如，與哮喘相關的氣道重塑； 與慢性阻塞性肺病共同存在的哮喘，例如與肺氣腫共同存在的哮喘，或與慢性支氣管炎共同存在的哮喘； 鼻炎，例如，變應性鼻炎、常年性鼻炎、持續性鼻炎、或IgE-介導的鼻炎； 變應性結膜炎，例如，IgE-介導的結膜炎； 特應性皮炎； 由塵螨觸發的變應性病癥； 由塵螨I型肽酶變應原(例如，Der pUDer fl、Eur ml)觸發的變應性病癥；或 犬特應性。
87.一種治療方法，包括將治療有效量的根據權利要求I至81中任一項所述的化合物給予需要治療的受試者，其中所述治療是治療 哮喘，例如，特應性哮喘、變應性哮喘、特應性支氣管IgE-介導的哮喘、支氣管哮喘、夕卜源性哮喘、變應原誘導的哮喘、由呼吸性病毒感染加重的變應性哮喘、感染性哮喘、由細菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生動物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘； 與哮喘相關的支氣管高反應性；或與哮喘相關的支氣管高應答性； 與變應性肺病相關的氣道重塑，例如，與哮喘相關的氣道重塑； 與慢性阻塞性肺病共同存在的哮喘，例如與肺氣腫共同存在的哮喘，或與慢性支氣管炎共同存在的哮喘； 鼻炎，例如，變應性鼻炎、常年性鼻炎、持續性鼻炎、或IgE-介導的鼻炎； 變應性結膜炎，例如，IgE-介導的結膜炎； 特應性皮炎； 由塵螨觸發的變應性病癥； 由塵螨I型肽酶變應原(例如，Der pUDer f K Eur ml)觸發的變應性病癥；或 犬特應性。
88.根據權利要求85所述的化合物、根據權利要求86所述的用途、或根據權利要求87所述的方法，其中所述治療進ー步包括用選自在治療呼吸性疾病中使用的、或有可能使用的試劑的ー種或多種另外的治療劑來治療。
89.ー種在體外或體內抑制塵螨I型肽酶變應原(例如，Der pl、Der fl>Eur ml)的方法，包括使塵螨I型肽酶變應原(例如，Der pUDerfUEur ml)與有效量的根據權利要求I至81中任一項所述的化合物接觸。
90.ー種在體外或體內抑制細胞中塵螨I型肽酶變應原(例如，Der pl、Der fl、Eur ml)的方法，包括使所述細胞與有效量的根據權利要求I至81中任一項所述的化合物接觸。
91.根據權利要求I至81中任一項所述的化合物，用作殺螨劑。
92.一種組合物，包括根據權利要求I至81中任一項所述的化合物，用作殺螨劑。
93.ー種殺螨組合物，包括根據權利要求I至81中任一項所述的化合物。
94.根據權利要求I至81中任一項所述的化合物用作殺螨劑的用途。
95.ー種殺死螨蟲(例如，塵螨)的方法，包括使所述螨蟲暴露于有效量的根據權利要求I至81中任一項所述的化合物。
96.一種控制(例如，限制)螨蟲(例如，塵螨)群體的方法，包括使螨蟲暴露于有效量的根據權利要求I至81中任一項所述的化合物。
全文摘要
本發明總體上涉及治療化合物領域，并且更具體地涉及式(X)的某些丙酮酰胺化合物(為了方便，本文統稱為“PVA”化合物)，它們特別抑制塵螨1型肽酶變應原(例如，Der p 1、Der f 1、Eur m 1)。本發明還涉及包括這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物和組合物在體外和體內兩者中的用途，用于抑制塵螨1型肽酶變應原，以及用于治療由塵螨1型肽酶變應原介導的疾病和失調、可通過抑制塵螨1型肽酶變應原而改善的疾病和失調、哮喘、鼻炎、變應性結膜炎、特應性皮炎、由塵螨觸發的變應性病癥、由塵螨1型肽酶變應原觸發的變應性病癥、以及犬特應性。
文檔編號C07K5/08GK102822192SQ201180014350
公開日2012年12月12日 申請日期2011年1月21日 優先權日2010年1月22日
發明者克萊福·魯濱遜, 張集慧, 大衛·羅納德·加羅德, 特雷弗·羅伯特·佩里奧爾, 加里·卡爾·牛頓, 凱麗·詹金斯, 麗貝卡·伊麗莎白·比弗斯, 梅里埃爾·魯特·馬約爾, 馬克·理查德·斯圖爾特 申請人:圣喬治醫院醫學院, 曼徹斯特大學