專利名稱：6’-o-唾液乳糖的制備和中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā) 明提供新型寡糖(低聚糖，oligosaccharide)及其衍生物,并且還提供用于制備、尤其是大規(guī)模制備這些寡糖的方法。
背景技術：
在過去數(shù)十年間，對人乳寡糖的制備和商業(yè)化的興趣持續(xù)增加。人乳寡糖的重要性直接與其獨特的生物學活性如抗菌、抗病毒、免疫系統(tǒng)和認知發(fā)育的增強活性相關[I]。唾液酸化的人乳寡糖如二唾液乳糖-N-四糖、3’ -0-唾液酸基-3-0-巖藻糖基乳糖、6’ -0-唾液乳糖、3’ -0-唾液乳糖、6’ -0-唾液酸化-乳糖-N-新四糖、3’ -0-唾液酸化-乳糖-N-四糖等是人乳的主要成分。在以上列出的唾液酸化人乳寡糖中，唾液酸殘基總是通過a-糖苷鍵與D-半乳糖的末端3’ -0-和/或6’ -0-位置或非末端糖殘基的6-0-位置相連。迄今，通過使用分離、生物技術和合成方法獲得大量的唾液酸化人乳寡糖還不可能。由于唾液酸供體自身的性質，唾液酸化人乳寡糖的化學合成是糖化學的最具挑戰(zhàn)性領域之一。通常，立體選擇性糖基化經由相鄰基團參與實現(xiàn)，但是在唾液酸的C-3位置處缺少取代基阻止這樣的選擇。因此，立體選擇性唾液酸化必須經由仔細選擇唾液酸供體-受體匹配、動力學和溶劑效應來實現(xiàn)。此外，在唾液酸的異頭位置處的羧基部分的存在對于立體選擇性a-唾液酸化也產生不利的空間和電子效應。羧基的強吸電子效應在經由￠-消除的糖基化期間弓I發(fā)潛在的副反應。通過參考被稱為6’ -0-唾液乳糖(6’ -SL, 0- (N-乙?；?a -神經氨酸基)-(2 —6)-0-0-D-吡喃半乳糖基-(I — 4)-D-葡萄糖，方案I)的最簡單的一種唾液酸
化人乳寡糖的背景技術，可以表明唾液酸化寡糖的生物學重要性和合成困難性。
權利要求
1.一種用于制備6’ -O-唾液乳糖或其鹽的方法，所述方法包括以下步驟 a)使通式3的受體
2.根據(jù)權利要求I所述的方法，其中 a)當R1是-0R2，其中R2是通過催化氫化可去除的基團時，使通式I的化合物或其鹽進行催化還原，或者 b)當R1是-SR3，其中R3選自任選取代的烷基、任選取代的芳基和任選取代的芐基時，利用親硫試劑對通式I的化合物或其鹽進行活化，接著進行水解，或者 c)當R1 是-NH-C (R”)= C(R’)2，其中每個1 ’ 是選自-CN、-C00H、-C00-烷基、-CO-烷基、-C0NH2、-CONH-烷基和-CON (烷基)2的吸電子基團，或者其中兩個R’基團連接在一起并表示-CO- (CH2) 2_4-C0-并且由此與它們連接的碳原子一起形成5-7元的環(huán)烷-I，3- 二酮，該二酮中的亞甲基中的任一個任選地被I或2個烷基取代，并且R”是H或烷基時，利用胺或鹵素對通式I的化合物或其鹽進行處理，接著在中性或弱酸性PH下進行水解， 以及當獲得6’ -0-唾液乳糖時，將其任選地轉化為它的鹽，該6’ -0-唾液乳糖的鹽任選地被轉化為6’ -0-唾液乳糖的另一種鹽。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的方法，其中R1是-0R2，該R2是通過催化氫化可去除的基團，優(yōu)選地選自芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基和I-萘甲基。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的方法，其中對屬于權利要求I中提及的通式2的化合物的通式2A的化合物進行去保護，
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中R2選自芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基和I-萘甲基，R4選自異丁酰基、新戊?；腿芜x取代的苯甲?；?，優(yōu)選地新戊酰基和苯甲?；?，R5是乙?；?，Q是-COOCH3并且-OR2為3型。
6.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的方法，其中使屬于權利要求I中提及的通式2的化合物的通式2B的化合物
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中在硫酸存在下在通式2B的化合物上進行所述選擇性酸性去保護，其中-OR2為P型，R2是芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基和I-萘甲基，R4選自異丁?；?、新戊?；腿芜x取代的苯甲?；?，優(yōu)選苯甲?；?。
8.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的方法，其中對屬于權利要求I中提及的通式2的化合物的通式2D的化合物進行去保護，
9.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的方法，在所述方法中，所述糖基化反應包括使用通式4A、4B或4C的供體
10.6，-0-唾液乳糖Zn2+鹽。
11.6’ -0-唾液乳糖有機鹽，優(yōu)選6’ -0-唾液乳糖二乙基銨鹽、6’ -0-唾液乳糖乙醇銨鹽、三_(羥甲基)_甲基銨鹽或6’ -0-唾液乳糖膽堿鹽。
12.根據(jù)權利要求10或11中任一項所述的6’-0-唾液乳糖鹽，其用作營養(yǎng)添加劑。
13.根據(jù)權利要求10或11中任一項所述的6’-0-唾液乳糖鹽，其用作藥物。
14.一種營養(yǎng)組合物，所述應用組合物包含一種或多種根據(jù)權利要求10或11中任一項所述的6’ -0-唾液乳糖鹽。
15.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種根據(jù)權利要求10或11中任一項所述的6’ -0-唾液乳糖鹽。
16.一組權利要求I中提及的通式I的化合物，其由通式IA表征
17.一組權利要求I中提及的通式I的化合物，其由通式IB表征
18.根據(jù)權利要求17所述的化合物，其中R2是芐基，-OR2為P型，并且所述鹽選自Zn2+鹽和有機鹽，并且所述有機鹽優(yōu)選選自乙醇銨、二乙基銨、三_(羥甲基)_甲基銨和膽堿鹽。
19.一種通式2A的化合物
20.根據(jù)權利要求19所述的化合物，其中-OR2為P型，R2選自芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基和I-萘甲基，R4選自異丁?；?、新戊酰基和任選取代的苯甲?；瑑?yōu)選新戊?；捅郊柞；琑5是乙?；?，Q是-COOCH3。
21.—種通式2C的化合物
22.—種通式2D的化合物
23.根據(jù)權利要求22所述的化合物，其中-OR2為P型，R2選自芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基和I-萘甲基，R4和R5是H，R8是-NHAc并且Q是-COO-烷基，該烷基任選地被取代，優(yōu)選-COOMe。
24.—種通式4A或4B的化合物
25.—種通式4C的化合物，其用作唾液酸基供體，
26.—種通式3A的化合物
27.根據(jù)權利要求26所述的化合物，其中-OR2為P型，R2選自芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基和I-萘甲基，并且R4選自異丁?；?、新戊?；捅郊柞；?。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備6’-O-唾液乳糖(式(I))或其鹽的方法，以及合成中的中間體和6’-O-唾液乳糖鹽在藥物或營養(yǎng)組合物中的用途。式(1)
文檔編號C07H1/00GK102822186SQ201180013350
公開日2012年12月12日 申請日期2011年2月21日 優(yōu)先權日2010年2月19日
發(fā)明者伊格納西奧·佩雷斯費格羅拉, 費倫茨·霍瓦特, 久洛·戴卡尼, 卡羅伊·阿戈什頓, 阿格尼斯·阿戈什頓, 伊什特萬·鮑伊佐, 朱莉安·布泰, 馬庫斯·赫德羅斯, 皮羅什卡·科瓦奇-彭澤什, 拉斯·克羅杰, 克里斯托夫·勒里希, 安德烈亞斯·施羅溫, 揚尼斯·弗拉斯達斯, 克里斯蒂安·里辛格 申請人:格禮卡姆股份公司