專利名稱：具有糖皮質激素活性的在16,17位與吡咯烷環稠合的孕烷化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的糖皮質類固醇系列抗炎和抗過敏化合物，制備所述化合物方法，包含它們的藥物組合物，其組合和治療用途。更特別，本發明涉及是吡咯烷衍生物的糖皮質類固醇類。發明背景
皮質類固醇是有效的抗炎劑，其能夠減少炎性細胞的數量、活性和運動。皮質類固醇一般用來治療寬范圍的慢性和急性炎性病癥，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，變應性鼻炎，類風濕性關節炎，炎性腸病和自身免疫性疾病。皮質類固醇通過糖皮質激素受體(GR)介導其效果。皮質類固醇結合至GR誘導其核易位(translocation),其又經由DNA-結合依賴性(例如反式激活)和DNA-結合非依賴性(例如反式表達)機理來影響許多下游通路。用于治療肺部的慢性炎性病癥比如哮喘和COPD的皮質類固醇目前通過吸入給予。運用吸入式皮質類固醇(ICS)的優勢之一是能夠在作用位點直接遞送藥物，限制全身性負面效果，從而引起更快速的臨床應答和較高的治療比率。盡管ICS治療能夠提供重要益處，尤其在哮喘方面，但是重要的是最小化ICS全身性暴露，所述ICS全身性暴露導致可以與慢性給藥有關的不希望副作用的出現和惡化。此夕卜，目前在臨床實踐上可獲得的ICS的受限作用持續時間導致亞最優的疾病管理。既然吸入器技術是靶向肺部的關鍵點，調節皮質類固醇分子骨架上的取代基對于優化藥代動力學和藥效學特性是重要的，其降低口部生物利用度，將藥理學活性僅限制在肺中(前藥和軟藥(soft drugs))并且增加全身性清除。另外，肺中的長期持續ICS活性是高度希望的，因為每日給藥一次ICS會允許降低給藥頻率，從而基本上改善患者順從性，作為結果改善疾病管理和控制。總之，醫學上迫切需要研發具有改善的藥代動力學和藥效學特征的ICS。糠酸氟替卡松是增強親和力的糖皮質激素的實例，其已開發用作變應性鼻炎的局部療法，該療法具有獨特的藥效學和理化特性組合，這使得該化合物在肺中長效起作用并且通過肝代謝快速滅活以降低全身性副作用(Salter等人，2007)。就發明人所知的程度，糖皮質激素類吡咯烷衍生物并未描述于文獻中。本發明的吡咯烷糖皮質激素類這樣進行體外效能和效力表征a)結合至GR，b)誘導GR核易位，和c)在巨噬細胞中抑制炎性反應。此外，優化藥代動力學/藥效學特性的目的是改善抗炎效能、效力和肺中作用的持續時間以及降低全身性副作用。在實驗動物模型肺中局部給予時，本發明的吡咯烷糖皮質激素類的特征在于，良好的抗炎效能和效力，其與作用的長期持續時間和受限全身性暴露有關。
發明內容
本發明涉及通式(I)化合物，并且涉及相應的通式(I’ )化合物，其中某些立構(stereogenic)中心的構型是固定的，它們是屬于糖皮質類固醇系列的新吡咯烷衍生物。本發明也涉及通式(I)和(I’)化合物的藥學上可接受的酸加成鹽，涉及制備所述化合物的方法，涉及與一種或多種選自3 2-激動劑、抗毒蕈堿劑、PDE4抑制劑、P38MAP激酶抑制劑和IKK2抑制劑類別的活性成分的組合產品(combination),涉及包含它們的藥物組合物并且涉及其治療用途。發明詳述根據第一方面，本發明涉及通式(I)化合物
權利要求
1.通式⑴化合物
2.根據權利要求I的化合物，其由通式(I’ )代表
3.根據權利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n,-Z-R4, n和n’獨立地是O，I或2 ;V是不存在或選自-O-，-S-, -OCOO和-NH ；Z是單鍵或選自0，羰基，羧基，(C3-C8)環烷基，-S-和-NR5,其中R5選自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，芳基(C3-C8)環烷基和雜芳基，其任選由CN取代；R4選自H，CN，0H，C0R8，鹵素，(C1-C6)烷基，芳基和雜(C3-C8)環烷基，其可以任選由 C6)烷基硫基和(C1-C6)烷基亞磺酰基；R6選自H，線性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，雜(C3-C8)環烷基，芳基和雜芳基，其中(C3-C8)環烷基，雜(C3-C8)環烷基，芳基和雜芳基任選由一個或多個選自下述的基團取代適素原子，氧代，OH, CN, C00H, (C1-C6)烷氧基，齒代(C1-C6)烷氧基，芳基(C「C6)烷基，(C「C6)烷基，齒代(C「C6)烷基，-0C0(C「C6)烷基或齒素；-0R7，-OCOR7,-COR7，-COOR8, -CONR9R10, -CSNR9R10, -S (0) 2Rn，其中 R7, R8 和 R11 獨立地選自(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)環烷基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基雜芳基，芳基，雜(C3-C8)環烷基和具有3至10個環原子的雜芳基，其中至少一個環原子是選自N、NH、S和0的雜原子基團，該基團可以任選用一個或多個選自下述的取代基取代鹵素和(C1-C6)烷基；R9和Rltl獨立地選自(C1-C6)烷基和(C3-C8)環烷基;R3選自H和C (0) OR12，其中R12是H或(C1-C6)烷基；X和Y獨立地選自H和氟。
4.根據權利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4,其中V是不存在，n=0，n’ =1 或 2，Z 是鍵或羧基，R4=OH ；R2 是(CH丄-W_W’ -M-R6,其中 m=0，I 或 3，W 是鍵，-0-, -S-，羰基或硫羰基，r和M是不存在；R6是H ; (C1-C6)烷基；(C3-C8)環烷基；S(O)2R11,其中R11是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基芳基或雜芳基；芳基；雜芳基；CSNR9R10 ^CONR9R10,其中R9是H和Rltl是芳基或雜芳基，其中在芳基或雜芳基兩者中，一個或多個氫原子可以任選由鹵素或O(C1-C6)烷基取代；R3=H或COOR12,其中R12是(C1-C6)烷基；X和Y獨立地選自氫或氟。
5.根據權利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4,其中n=l，n’=0，Z是-0-，R4是(CrC6)烷基羰基或(CrC6)烷基羧基；R2是(CH2)m-w-w’ -M-R6,其中m=0或1，W是鍵，羰基或硫羰基，r和M是不存在，R6是H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基，雜芳基，或-OR7，其中R7是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基芳基。
6.根據權利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4,其中n=l，n，=0,V是不存在，Z是-0-和R4是(CrC6)烷基羰基；R2是(CH2)m-w-w’ -M-R6,其中m=0，W是羰基和R6是-OR7，其中R7是(C1-C6)烷基芳基，r和M是不存在。
7.根據權利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-Z-R4,n=0,Z是-0-和R4是(C1-C6)燒基，其中一個或多個氫原子由齒素取代。
8.根據權利要求I或2的化合物，其中R2是(CH2)m-W-W’-M-R6，其中m=l，W是單鍵，W’是芳基，M是(C1-C6)烷基硫基或(C1-C6)烷基亞磺酰基而R6是任選由OH取代的芳基。
9.根據權利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n-Z-R4,其中n和n，=0，V是不存在，Z是-0-而R4是(C1-C6)燒基，其中一個或多個氫原子由齒素取代。
10.根據權利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n-Z-R4,其中n和n，=0，V是不存在，Z是-NR5,其中R5是H或選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，芳基(C3-C8)環烷基和雜芳基，其任選由CN取代。
11.藥物組合物，其包含如權利要求I至10中任一項中所定義的化合物，包含一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
12.如權利要求I至10中任一項中所定義的化合物與一種或多種選自￠2-激動劑、抗毒蕈堿劑、PDE4抑制劑、P38MAP激酶抑制劑和IKK2抑制劑類別的活性成分的組合。
13.如權利要求I至10中任一項中所定義的化合物，用作藥物。
14.如權利要求I至10中任一項中所定義的任意化合物，單獨地或與一種或多種活性成分相組合，用于制備藥物的用途，所述藥物用于預防或治療其中牽涉炎性細胞數量減少、活性降低和運動減少的任意疾病。
15.一種裝置，其包括權利要求11的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及新的糖皮質類固醇系列抗炎和抗過敏化合物，制備所述化合物方法，包含它們的藥物組合物，其組合和治療用途。更特別，本發明涉及是吡咯烷衍生物的糖皮質類固醇類。
文檔編號C07J71/00GK102741268SQ201180008214
公開日2012年10月17日 申請日期2011年2月3日 優先權日2010年2月5日
發明者A·倫庫羅西, A·沃蒂斯, A·里茲, E·吉迪尼, F·蘭卡蒂 申請人:奇斯藥制品公司