專利名稱：3,4-二取代吡咯烷衍生物的生產方法及其生產中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及旋光形式的3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的新型制備方法，該吡咯烷是用于制備7-(3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物的中間體，所述喹諾酮羧酸衍生物是安全的、顯示出強力的抗菌活性，并且對常規抗菌劑難以生效的抗藥細菌(resistant bacteria)也有效。
背景技術：
專利文獻I和2公開了作為抗菌劑的10-(3-環丙基氨基甲基-4-取代I-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物和7-(3-環丙基氨基甲基-4-取代I-吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物，其對抗藥細菌顯示出優異的抗菌活性并且具有高度安全性。這些專利文獻公開了用于制備有用的中間體，(3R, 4S)-3-環丙基氨基甲基_4_氟吡咯烷，的方法，其中所述中間體的合成路線需要9個步驟，自作為原料的N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)芐胺起始，包括3-疊氮甲基-4-羥基吡咯烷基的氟化，并達到(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成。專利文獻3和4也公開了制備(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基_4_氟吡咯烷的改進方法。這些改進的方法相比常規方法以短的步驟實施。然而，在專利文獻3中，所有中間體是油狀產物，并且難以提純。在專利文獻4中，由于在氟化反應之前必須保護氨基，因此需要大量的時間來實施保護和脫保護步驟，這會導致收率下降。同時，與由氨基醇制備氟代胺的方法相關的現有文獻和現有技術包括保護氨基、然后氟化并對所述氨基脫保護的合成方法(專利文獻5和6，非專利文獻I和2)，但是不是所期望的，因為步驟數目増加。作為在氨基未受保護的情況下直接氟化氨基醇的現有技術，已經報導了使用氟化氫吡啶絡合物(非專利文獻3)的方法，使用四氟化硫衍生物(專利文獻7)的方法，和使用四氟化硫和液態氟化氫的方法(非專利文獻4和5)。非專利文獻3的方法存在盡管收率相對較高但是需要若干天來完成反應的問題。此外，在專利文獻7中，使用四氟化硫衍生物，(ニこ氨基)三氟化硫(DAST)，來將芐基2-羥基こ胺衍生物轉化為芐基2-氟こ胺衍生物，但是收率低至17%。非專利文獻4和5公開了通過在_78°C下使四氟化硫在液態氟化氫中反應來得到氟化胺的方法。然而，由于3-羥基哌啶通過在氟化位置位的重排產生了 4-氟哌啶，因此當使用旋光的原料時，產物的光學純度降低。專利文獻I :W003/078439 專利文獻 2 W005/026147 專利文獻 3 JP-A-2005-239617 專利文獻 4 W007/102567 專利文獻 5 W005/075426 專利文獻 6 JP-A-2008-222578專利文獻7 W006/13048
非專利文獻 I :Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, (2000),43(10)，1047-1058.
非專利文獻 2 :Tetrahedron Letters, (1996)，37 (43)，7743-7744.
非專利文獻 3:J. Chem. Res. ,246,1983.
非專利文獻 4 :Journal of Organic Chemistry, (1979), 44 (5), 771-777.
非專利文獻 5 : Journal of Organic Chemistry, (1975), 44 (25), 3808-3809
發明內容
提供了一種低成本且エ業上有利的制備高純度(3R，4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其對映異構體或它們的鹽的方法，該物質可用作生產藥物的中間體。為了解決上述問題，本發明的發明人對(3R，4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其對映異構體的新合成方法的エ藝進行了大量研究。結果，通過使用四氟化硫衍生物，氟化在I-位具有保護基團的(3S，4R)-4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷，成功地以高收率獲得了高純度的(3S，4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物。然后，通過除去所獲得的(3S，4S)-3_(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物的I-位的保護基團，得到了低成本且エ業上有利的用于制備(3R，4S)-3-(N-取代氨基甲基)~4~氟卩比咯燒的方法，從而完成了本發明。此外，使用作為在I-位具有保護基團的(35，4幻-4-羥基-3-(ト取代氨基甲基)吡咯烷的對映異構體的在I-位具有保護基團的(31 ，4幻-4-羥基-3-(}取代氨基甲基)吡咯烷，以相同的方式進行反應。即，本發明包括以下發明。I.以下通式(2)所示的化合物或其對映異構體或它們的鹽的制備方法，包括 使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷
衍生物或其對映異構體的氟化步驟 [化I]
[在式(I)中，PG表示用于氨基的保護基團，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環烷基]。[化2]
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、ノ C-)
W
[在式⑵中，PG表示用于氨基的保護基團，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環烷基]。2.上述I中所述的生產方法，在所述氟化步驟之后，還包括
加入酸以得到通式(2)所示化合物的鹽或其對映異構體的鹽，以及 進ー步純化所述鹽，
其中通式(2)所示化合物的鹽或其對映異構體的鹽以98%或更高的HPLC相對純度生產。3.以下通式(3)所示的化合物或其對映異構體或它們的鹽的制備方法，包括步驟I和步驟2 (步驟I)氟化步驟，通過使用四氟化硫衍生物氟化以下通式⑴所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對映異構體，由此得到以下通式(2)所示的化合物或其對映異構體或它們的鹽；以及
(步驟2)脫保護步驟，脫去步驟I中所得的以下通式(2)所示的化合物或其對映異構體或它們的鹽的氨基上的保護基團，由此得到以下通式(3)所示的化合物或其對映異構體或它們的鹽；
[化3]
V H W
IQ
[在式(I)中，PG表示用于氨基的保護基團，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環烷基]。[化4]
が
m
[在式⑵中，PG表示用于氨基的保護基團，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環烷基]。[化5]
P》
B
[在式(3)中，R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環烷基]。4.以上1-3中任一項所述的生產方法，其中在氟化步驟中添加水或氟化氫源。5.以上1-4中任一項所述的生產方法，其中在氟化步驟中，在添加所述水或氟化氫源之后，添加四氟化硫衍生物。6.以上4或5所述的生產方法，其中所述氟化氫源是氟化氫吡啶絡合物或三こ胺iLS1 Hllt (triethylamine pentahydrofIuoride)。
7.以上4-6中任一項所述的生產方法，其中所述氟化氫源是三こ胺五氫氟酸。8.以上1-7中任一項所述的生產方法，其中在氟化步驟中，相對于通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對映異構體，所述氟化氫源以3當量以上使用。9.以上1-8中任一項所述的生產方法，其中在氟化步驟中，相對于通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對映異構體，所述氟化氫源以4當量以上使用。10.以上1-9中任一項所述的生產方法，其中所述四氟化硫衍生物是雙(2-甲氧基こ基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)。11.以上1-10中任一項所述的生產方法，其中PG所表示的用于氨基的保護基團
是燒氧擬基或芳燒氧擬基。 12.以上11中所述的生產方法，其中PG所表示的用于氨基的保護基團是芐氧羰基。13.以上1-12中任一項所述的生產方法，其中R1是環丙基。14.以上1-10中任一項所述的生產方法，其中PG所表示的用于氨基的保護基團是芐氧羰基，IR1是環丙基。15.通式(2)所示化合物的鹽酸鹽或者其對映異構體的鹽酸鹽，
[化6]
權利要求
1.以下通式(2)所示的化合物或其對映異構體或它們的鹽的制備方法，包括 使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對映異構體的氟化步驟，
2.權利要求I中所述的制備方法，在氟化步驟之后，還包括 加入酸以得到通式(2)所示化合物的鹽或其對映異構體的鹽，以及 進ー步純化所述鹽， 其中通式(2)所示化合物的鹽或其對映異構體的鹽以98%或更高的HPLC相對純度生產。
3.以下通式(3)所示的化合物或其對映異構體或它們的鹽的制備方法，包括步驟I和步驟2 (步驟I)氟化步驟，通過使用四氟化硫衍生物氟化以下通式⑴所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對映異構體，由此得到以下通式(2)所示的化合物或其對映異構體或它們的鹽；以及 (步驟2)脫保護步驟，脫去步驟I中所得的以下通式(2)所示的化合物或其對映異構體或其鹽的氨基上的保護基團，由此得到以下通式(3)所示的化合物或其對映異構體或它們的鹽；
4.權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其中在氟化步驟中添加水或氟化氫源。
5.權利要求1-4中任一項所述的制備方法，其中在氟化步驟中，在添加水或氟化氫源之后，添加四氟化硫衍生物。
6.權利要求4或5所述的制備方法，其中氟化氫源是氟化氫吡啶絡合物或三こ胺五氫氟酸。
7.權利要求4-6中任一項所述的制備方法,其中氟化氫源是三こ胺五氫氟酸。
8.權利要求1-7中任一項所述的制備方法，其中在氟化步驟中，相對于通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對映異構體，氟化氫源以3當量或更多的量使用。
9.權利要求1-8中任一項所述的制備方法，其中在氟化步驟中，相對于通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對映異構體，氟化氫源以4當量或更多的量使用。
10.權利要求1-9中任一項所述的制備方法，其中四氟化硫衍生物是雙(2-甲氧基こ基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)。
11.權利要求1-10中任一項所述的制備方法，其中PG所表示的用于氨基的保護基團是燒氧擬基或芳燒氧擬基。
12.權利要求11所述的制備方法，其中PG所表示的用于氨基的保護基團是芐氧羰基。
13.權利要求1-12中任一項所述的制備方法，其中R1是環丙基。
14.權利要求1-10中任一項所述的制備方法，其中PG所表示的用于氨基的保護基團是芐氧羰基，且R1是環丙基。
15.通式(2)所示化合物的鹽酸鹽或者其對映異構體的鹽酸鹽， [化6]
16.純化通式(2)所示化合物的鹽酸鹽或其對映異構體的鹽酸鹽以提高純度的方法， [化7]
全文摘要
本發明提供了一種低成本且工業上有利的制備(3R,4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其對映異構體的方法，該物質可用作生產藥物的中間體。本發明涉及一種方法，其制備(3R,4S)-3-(N-取代環丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物或其對映異構體或它們的鹽，包括使用四氟化硫衍生物氟化通式(1)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對映異構體的步驟，[化1](在式(1)中，PG表示用于氨基的保護基團，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環烷基)。
文檔編號C07D207/10GK102695698SQ201180005532
公開日2012年9月26日 申請日期2011年1月7日 優先權日2010年1月8日
發明者織田和雄, 荒谷一郎 申請人:杏林制藥株式會社