專利名稱：α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物、其制備方法和包含所述衍生物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物，更具體地涉及對低氧誘導因子具有抑制活性的化合物，所述化合物用于有效預防或治療癌癥或血管發生相關疾病。本發明還涉及用于制備所述化合物的方法和包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術：
低氧誘導因子(Hypoxia inducible factor, HIF)是在低氧條件下誘導的轉錄因子，其在以下過程中發揮重要作用與能量代謝、血管運動調節、血管發生和凋亡相關的基因的表達調節，以及在細胞環境中可用之氧發生改變時的細胞應答。表達水平受HIF 調節的基因有血管發生因子(VEGF、FLT1)、葡萄糖轉運蛋白(Glut-1、Glut-3)和參與糖酵解的酶(Nat. Rev. Cancer, 2003，3 :721-732 ;J. Cell.Physiol.，2004，200 :2030)。HIF 轉錄因子是包含兩個蛋白亞基(HIF-α和HIF-β)的異二聚體。HIF-β是組成型表達的，而HIF-α的表達受細胞環境中的氧水平所調節。在正常氧張力存在下，HIF-Ια在 402和564位的兩個關鍵的保守脯氨酸殘基處發生羥化。然后羥化的HIF-I α可結合 von Hippel-Lindau(VHL)腫瘤抑制蛋白，所述蛋白招募E3泛素-連接酶復合物靶向所述 HIF-I α蛋白來促進蛋白酶體降解。然而，因為氧是羥化的限速輔因子，所以脯氨酰羥化酶在低氧張力下不能羥化HIF-I α。結果，不發生VHL相互作用，且Ε3泛素-連接酶復合物不能靶向HIF-I α使其發生蛋白酶體降解，因而導致HIF的穩定化。穩定化的HIF-I α可隨后與組成型地存在于細胞中的HIF-I β形成異二聚體，所述異二聚體與靶基因啟動子區的低氧應答元件(hypoxia response element,HRE)相互作用，導致低氧應答基因的激活。此外，HIF-I α的C端反式激活結構域(terminal transactivation domain，TAD)中的天冬酰胺殘基(803位)被HIF-I抑制性因子(factor inhibiting HIF-1，FIH_1)羥化，這通過阻止其與P300和CBP反式激活蛋白的相互作用而負調節HIF的轉錄活性。已知有很多基因被 HIF所調節，包括與血管生成相關的基因(例如，VEGF, Tie-2、Flt-UFlk-UPAI-UEPO和 N0S)、與低氧條件下代謝相關的基因(例如，GAPDH、Glutl、Glut3、LDH、HK-I和HK-2)、與凋亡抗性相關的基因(例如，IGF-II, IGFBP-I、p21、NIP3、ADM、N0S2和TGFA)和與腫瘤細胞的侵襲和轉移相關的基因(例如，SDF-1、CXCR4、β2整聯蛋白和脯氨酰-4-羥化酶-α 1)。癌泛指這樣的疾病，其中細胞不發生正常分化，而是異常生長，從其原發部位侵襲機體的鄰近部分，從而抑制組織或器官的正常功能。尤其地，在低氧條件下發生迅速增殖的實體癌，因為未供應其生長所需要的氧和營養物(J. Natl. Cancer Inst. , 1989,82 4-6)。由于實體癌細胞在發生多種遺傳改變之后適應了低氧條件，所以其惡性程度更高， 并對抗癌劑有抗性。事實上，已知在所有癌類型的超過70%中，低氧在惡性癌中發揮重要作用(Nature,1997,386 :403-407 ；Semin.Oncol.，2001，28:36-41 ；Nat. Med.，2000，6 1335-1340 ；Cancer,2003,97 :1573-1581)。當被低氧激活時，HIF-I誘導多種基因的表達，所述基因編碼例如己糖激酶2、葡萄糖轉運蛋白1、促紅細胞生成素、IGF-2(胰島素樣生長因子-2)、內皮糖蛋白(endoglin)、 VEGF (血管內皮生長因子)、MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)、uPAR(uPA受體)、MDR1 (ρ-糖蛋白) 等，導致凋亡抗性、血管發生、細胞增殖和侵襲的提高，因而導致癌細胞的惡性轉化。尤其是，已知在腫瘤組織中，HIF-I α以遠高于正常組織中的水平存在(Cancer Res.，1999,59 5830-5835)，并且HIF-I α的表達水平與癌患者的臨床預后密切相關(Drug Disc. Today, 2007，12 :853-859)。因此，HIF抑制劑可用作抗癌劑是公知的。基于該事實，已進行了積極而廣泛的研究來開發靶向HIF的抗癌劑(Cancer Res.，2002，62 :4316-4324；Nat. Rev. Drug Disc.，2003，2 :803-811 ；Nat.Rev. Cancer, 2003，3 :721-732)。最近，相當多的現有的抗癌劑(例如，紫杉醇、rafamycin和 17-AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素))或小分子化合物YC-I (鳥苷酸環化酶激活劑)正進行多種臨床論證，以用作 HIF-I 抑制劑(Nat. Rev. Drug Disc, 2003, 2 :803-811 ；Nat. Rev. Cancer,2003,3 :721-732 ;J. Natl. Cancer Inst.，2003,95 :516-525 ；Cancer Res.，62， 4316,2002)。同時，HIF可用作被血管發生和癌癥所加重之疾病的治療靶標。在低氧條件下激活的HIF所誘導的血管發生因子(例如，VEGF)與黃斑變性、糖尿病性視網膜病、關節炎和銀屑病以及癌癥的發生和發展相關。因此，HIF(其被患病組織的低氧條件所激活)的抑制性化合物可用作疾病的治療劑，所述疾病例如黃斑變性、糖尿病性視網膜病、關節炎等 (Pathology International, 2005, 55 :603-610 ；Ann.Rheum. Dis. ,2003,62 :ii60_ii67)。 尤其是HIF-Ia被報道參與炎性應答(Cell，2003，112 :645-657)。因為有炎癥的關節處于低氧條件下，并且HIF促進炎癥和軟骨破壞，并在關節炎發病所必需的血管發生中發揮重要的作用，所以已經提出將HIF作為開發關節炎藥物的靶標(Arm.I heum.DiS. ,2005,64 971-980)。本發明人進行的對HIF抑制劑的深入和徹底的研究導致發現了特定的α -芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物，其具有優良的HIF抑制活性，從而產生了本發明。
發明內容
因此，本發明的一個目的是提供新的α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物。本發明的另一個目的是提供用于預防或治療癌癥或血管發生相關疾病的包含 α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物的藥物組合物。本發明的另一個目的是提供用于制備α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物的方法。根據本發明的一個方面，提供了化合物，其選自式1的α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物及其可藥用鹽、水合物和溶劑化物
權利要求
1.化合物，其選自式1的α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物及其可藥用鹽、水合物和溶劑化物
2.權利要求1的化合物，其中民、民和1 4中至少一個選自式A至C。
3.權利要求1的化合物，其中R12和R13各自獨立地是H、甲基、乙基、丙基、環丙基甲基、 環戊基、環氧乙烷-2-基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、苯基、芐基、4-甲基芐基、3-甲氧基芐基、苯氧基乙基、苯乙基、卩比啶-2-基甲基或吡啶-4-基甲基，或者組合在一起以形成嗎啉代。
4.權利要求1的化合物，其中η是1或2；并且Ri4是羥基、嗎啉代、苯基、苯氧基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、4-硝基苯基、
5.權利要求1的化合物，其中R1和&各自獨立地是H、甲基、甲氧基或氟。
6.權利要求1的化合物，其中所述式1的α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物選自以下1) 至 82)1)(E)-2-(2-((2，5-二甲基-4-( (E)-1-(丙氧基亞氨基)丙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物1)；2)(E)-2-(2-( (2，5-二甲基-4-( (E)-1-(丙氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物2)；3)(E)-2-((3-(芐氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物3)；4)(E)-2-(2-((3-((E)-(乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物4)；5)(E)-2-(2-((5-羥基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物5)；6)(E) -2- (2- ((5-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物6)；7)(E) -2- (2- ((3- ((E)-1-(丙氧基亞氨基)丙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物7)；8)(E) -2- (2- ((4- ((E)-1-(丙氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物8)；9)(E)-2-(2-((4-((E)-1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物9)；10)(E)-3-甲氧基-2-(2-((3-((E)-(哌啶-1-基)乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基) 甲基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物10)；11)(E)-2-(2-((3-O-(2-羥基乙基氨基)乙氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物11)；12)(E)-2-((3-(2-羥基乙氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物12)；13)(E) -4- (2- (3- (1，3- 二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)芐氧基)苯氧基)乙基)-嗎啉4-氧化物(化合物13)14)(E) -3-甲氧基-2- (2- ((3- ((E)-(丙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物14)；15)(E)-2-(2-((3-氟-5-羥基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物15)；16)(E)-2-(2-((3-苯乙氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物16)；17)(E)-2-(2-((4-((E)-1-(芐氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物17)；18)(E)-2-(2-((4-((E)-1-(苯乙氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3_甲氧基丙烯酸甲酯(化合物18)；19)(E)-2-(2-((4-氟代苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物19)；20)(E) -2- (2- ((3-羥基-5- (2-苯氧基乙氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物20)；21)(E)-2-((3-(芐氧基)-5-氟代苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物21)；22)(E) -2- (2- ((3-氟-5- (2-苯氧基乙氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物22)；23)(E)-2-(2-((3-氟-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物23)；24)(E) -2- (2- ((3-氟-5- (4-硝基芐氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物；25)(E)-3-甲氧基-2-(2-((3-((E)-(嗎啉代亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)-苯基) 丙烯酸甲酯(化合物25)；26)(E) -2- (2- ((3-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (化合物26)；27)(E) -2- (2- ((3-(吡啶-4-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (化合物27)；28)(E) -2- (2- ((3-羥基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物觀)；29)(E) -2- (2- ((3-羥基-5-(吡啶-4-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物四)；30)(E)-242-((2，5-二甲基-4-((Ε)-1-(嗎啉代亞氨基)丙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物30)；31)(E)-2-(2-((4-((E)-(羥基亞氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物31)；32)(E) -2- (2- ((2-甲基-4- ((E)-(丙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物32)；33)(E)-2-(2-((4-((E)-(芐氧基亞氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物33)；34)(E)-242-G4-((E)-l-(羥基亞氨基)乙基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物34)；35)(Ε)-2-(2-((4-((Ε)-1-(丙氧基亞氨基)乙基)_2_甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物35)；36)(Ε)-2-(2-((4-((Ε)-1-(芐氧基亞氨基)乙基)_2_甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物36)；37)(Ε)-242-((5-((Ε)-1-(羥基亞氨基)乙基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物37)；38)(Ε)-2-(2-((5-((Ε)-1-(芐氧基亞氨基)乙基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物38)；39)(E)-242-((5-((E)_(芐氧基亞氨基)甲基)_2_甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物39)；40)(E)-2-(2-((2，5-二甲基-3-丙氧基苯氧基)甲基)苯基)_3_甲氧基丙烯酸甲酯 (化合物40)；41)(E) -2- (2- ((3-(芐氧基)-2，5- 二甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物41)；42)(E)-2-(2-((2-甲氧基-5-((Ε)-1-(丙氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物42)；43)(E)-2-(2-((2-甲氧基-5-((E)_(丙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物43)；44)(E)-242-( 甲氧基-5-((E)-1-(苯基乙氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物44)；45)(E)-242-( 甲氧基-5-((E)-1-(苯基乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物45)；46)(E)-2-(2-((2-甲氧基-5-((Ε)-1-(苯氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物46)；47)(E)-2-(2-((3-((E)-1-(苯氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物47)；48)(E) -2- (2- ((2-甲氧基-5- ((E)-1-(苯基胼叉)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物48)；49)伍)-2-(2-((2，5-二甲基-4-(伍)-(丙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物49)；50)(E)-242-G4-((E)_(芐氧基亞氨基)甲基)-2，5_二甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物50)；51)伍)-2-(2-((2，5-二甲基-4-(伍)-(2-苯氧基乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物51)；52)(E)-2-(2-((2，5-二甲基-4-((E)_(環氧乙烷-2-基甲氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物52)；53)(E)-2-(2-((2，5-二甲基-4-((E)-(吡咯烷-1-基)乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物53)；54)(E)-2-(2-((2，5-二甲基-4-((E)-(哌啶-1-基)乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物54)；55)(E)-2-(2-((3-羥基-2，5-二甲基苯氧基)甲基)苯基)_3_甲氧基丙烯酸甲酯(化合物55)；56)(E) -2- (2- ((2，5- 二甲基-3- (2-苯氧基乙氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物56)；57)(E)-2-(2-((2-甲氧基-5-((E)-144-甲基芐氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基) 苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物57)；58)(E)-2-(2-((2-甲氧基-5-((E)-1- -甲基芐氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基) 苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物58)；59)(E)-2-(2-((2-甲基-4-((E)_(苯基乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物59)；60)(E)-2-(2-((2-甲基-4-((E)44-甲基芐氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物60)；61)(E)-2-(2-((4-((E)-(芐氧基亞氨基)甲基)-2-氟-6-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物61)；62)(E)-2-((3-(芐氧基)-2，4-二氟代苯氧基)甲基)苯基)_3_甲氧基丙烯酸甲酯(化合物62)；63)伍)-2-(2-((2，5-二甲基-4-(伍)-(苯氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物63)；64)(E) -2- (2- ((2-氟-6-甲氧基-4- ((E)-(丙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物64)；65)(E)-2-(2-((2，4-二氟-3-丙氧基苯氧基)甲基)苯基)_3_甲氧基丙烯酸甲酯(化合物65)；66)(E)-2-(2-((2-氟-6-甲氧基-4-((E)_(苯乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基) 苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物66)；67)(E)-242-G4-((E)_(環丙基甲氧基亞氨基)甲基)-2_甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物67)；68)(E)-2-(2-((4-((E)-(環丙基甲氧基亞氨基)甲基)_2，5-二甲基苯氧基)甲基) 苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物68)；69)(E)-2-(2-((4-((E)-(環戊基氧基亞氨基)甲基)_2，5-二甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物69)；70)(E)-2-(2-((4-((E)_(環戊基氧基亞氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物70)；71)(E)-2-(2-((2，5-二甲基-4-((E)-(3-苯氧基丙基氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物71)；72)(E)-2-(2-((4-((E)-(3-甲氧基芐氧基亞氨基)甲基)_2，5-二甲基苯氧基)甲基) 苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物72)；73)(E)-2-(2-((4-((E)-(吡啶-2-基甲氧基亞氨基)甲基)_2，5-二甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物73)；74)(E)-2-(2-((4-((E)-(吡啶-4-基甲氧基亞氨基)甲基)_2，5-二甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物74)；75)(E)-2-(2-((3-((E)-(2-苯氧基乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3_甲氧基丙烯酸甲酯(化合物75)；76)(E)-2-((3-(2-嗎啉代乙氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (化合物76)；77)伍)-2-(2-((2，5-二甲基-4-(伍)-1-(甲氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物77)；78)(E)-242-((2，5-二甲基-4-((Ε)-1-(乙氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物78)；79)(E)-2-(2-((2，5-二甲基-4-((E)-1-(吡啶-2-基甲氧基亞氨基)乙基)-苯氧基) 甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物79)；80)(E) -3-甲氧基-2- (2- ((4- ((Z) -2-甲氧基-1-(甲氧基亞氨基)乙基)2，5- 二甲基苯氧基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物80)；81)(E)-3-甲氧基-2-(2-((2，5-二甲基-4-(P惡唑-5-基)苯氧基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物81)；和82)(E) -3-甲氧基-2-(2-((2，5-二甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物82)。
7.權利要求1的化合物，其中所述式1的α -芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物選自以下1) 至 14)1)(E)-242-((2，5-二甲基-4-( (E)-1-(丙氧基亞氨基)丙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物1)；2)(E)-242-( (2，5-二甲基-4-( (E)-1-(丙氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物2)；3)(E)-2-((3-(芐氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物3)；4)(E)-2-(2-((4-((E)-(環丙基甲氧基亞氨基)甲基)-2，5_二甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物68)；5)(E)-2-(2-((4-((E)-(環戊基氧基亞氨基)甲基)-2，5_ 二甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物69)；6)(E)-2-(2-((4-((E)_(吡啶-2-基甲氧基亞氨基)甲基)_2，5-二甲基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物73)；7)(E)-2-(2-((3-((E)-(2-苯氧基乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)_3_甲氧基丙烯酸甲酯(化合物75)；8)(E)-2-((3-(2-嗎啉代乙氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物76)；9)(E)-242-( (2，5-二甲基-4-( (E)-1-(甲氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物77)；10)(E)-242-((2，5-二甲基-4-((Ε)-1-(乙氧基亞氨基)乙基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物78)；11)(E)-2-(2-((2，5-二甲基-4-((E)-1-(吡啶-2-基甲氧基亞氨基)乙基)苯氧基) 甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物79)；12)(E) -3-甲氧基-2- (2- ((4- ((Z) -2-甲氧基-1-(甲氧基亞氨基)乙基)2，5- 二甲基苯氧基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物80)；13)(E)-3-甲氧基-2-(2-((2，5-二甲基-4-(P惡唑-5-基)苯氧基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物81)；和14)(E) -3-甲氧基-2-(2-((2，5-二甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物82)。
8.用于預防或治療癌癥、關節炎、銀屑病、糖尿病性視網膜病和黃斑變性的藥物組合物，其包含權利要求1所述α -芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分。
9.權利要求8的藥物組合物，所述癌癥選自膀胱癌、乳腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、頭頸癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、 胃癌、腦癌、尤因肉瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌、成神經管細胞瘤、成神經細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、成視網膜細胞瘤、神經膠質瘤、維爾姆斯瘤、食道癌、口腔癌、腎癌、多發性骨髓瘤、胰腺癌、皮膚癌和小細胞肺癌。
10.權利要求8的藥物組合物，其中所述關節炎是類風濕性關節炎或退行性關節炎。
11.用于制備式1所述化合物的方法，其包括將式2化合物與式3化合物在堿存在下進行反應的步驟
12.權利要求1所述α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預防或治療癌癥、關節炎、銀屑病、糖尿病性視網膜病或黃斑變性。
13.用于在有此需要的對象中預防或治療癌癥、關節炎、銀屑病、糖尿病性視網膜病或黃斑變性的方法，其包括向所述對象施用權利要求1所述α -芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。
全文摘要
本發明涉及α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物、其制備方法以及包含所述衍生物的藥物組合物。本發明的所述α-芳基甲氧基丙烯酸衍生物化合物抑制HIF，所述HIF在與能量代謝、血管運動控制、血管發生和凋亡相關的基因的調節中和低氧條件下的細胞應答中發揮重要作用，因此所述衍生物可用作用于以下疾病的預防和治療的藥劑，所述疾病例如癌、關節炎、銀屑病、糖尿病性視網膜病或黃斑變性等。
文檔編號C07C251/50GK102510854SQ201180003513
公開日2012年6月20日 申請日期2011年4月21日 優先權日2010年4月21日
發明者丁東植, 姜大弼, 樸晟皓, 鄭志, 金世年, 金世源, 金國范, 金知民, 金重虎, 韓櫞昈 申請人:奧斯考泰克公司