專利名稱：乳酸左旋尤利沙星晶體及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及乳酸左旋尤利沙星的新晶體及其制備方法，以及包含所述新晶體的藥物組合物以及它們在制備用于治療感染性疾病的藥物中的用途。
背景技術：
乳酸左旋尤利沙星是一種氟喹諾酮類藥物，其化學名為乳酸(S)-6-氟-I-甲基-4-氧代_7-(1-哌嗪基)-1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸(結構式I)，其殺菌機理是以細菌的DNA為作用靶點，通過阻礙DNA拓撲異構酶使細菌DNA無法形
成超螺旋，進一步造成染色體的不可逆損害，導致細菌細胞無法分裂繁殖。
O O相比于消旋體，左旋尤利沙星的活性更強，而且毒性降低，因此生物醫藥領域應用前景廣闊。乳酸左旋尤利沙星的水溶性良好，可以注射給藥，迅速達到抗菌的作用。中國發明專利申請200410030643. 7公開了一種消旋體尤利沙星乳酸鹽，熔點 216 219°C，但并未公開其是否為晶體，更未給出任何關于晶體的數據。依據該文獻公開的方法制備的消旋體尤利沙星乳酸鹽。在DSC中100°C以下的吸熱峰是因為樣品中吸附的水份，在約 200°C分解。在紅外光譜在 1698cm 1,1629cm 1,1605cm S 1501cm S 1396cm 1 和 1257cm-1 有峰。在 XRD 中在下述 2 Θ 處具有衍射峰5. 5,9. 4，10. 5，11. 1，17. 6，18. 0,19. O,
22.9，24. 7 和 26. 9 (° )。中國發明專利申請200810027211. 9公開了一種乳酸左旋尤利沙星，旋光度[α] D20 為-112. 5 -118. 2°，紅外光譜特征峰為 IR 1698cm-1,1629cm-1,1605cm-1,1501cm-1, 1396CHT1和1257CHT1。我們依照該文獻方法制備的乳酸左旋尤利沙星的XRD、DSC和紅外光譜具有如圖1-3的所示的XRD、DSC和紅外光譜，其同上述中國發明專利申請200410030643. 7 中公開的消旋體尤利沙星乳酸鹽具有相同的XRD、DSC和紅外光譜。在本文中，我們將乳酸左旋尤利沙星的這種晶體稱為晶體A。然而，上述乳酸左旋尤利沙星晶體A(或稱A晶，以下同)在制藥工業領域具有諸如以下的明顯缺點穩定性差，體現在吸潮性強，并導致含水量不夠穩定，進而導致制劑過程中化學計量不準確，以及性質不穩定，容易產生分解產物；靜電性強，從而導致一些制劑
4工藝操作步驟(如過篩、裝瓶等)不易操作。因此，現有技術中還需要提供穩定性好和/或便于制劑操作的乳酸左旋尤利沙星。
發明內容
本發明人通過對乳酸左旋尤利沙星結晶特性的研究，出乎意料地發現了乳酸左旋尤利沙星的新晶體(即下文所述的晶體B，或稱B晶)，所述晶體具有更好的穩定性，并且更利于制劑工藝過程中的操作。本發明提供了乳酸左旋尤利沙星的一種新晶體(即晶體B)，以及所述晶體B的制備方法、包含所述晶體B的藥物組合物，以及所述晶體B和該藥物組合物在制備用于治療感染性疾病的藥物中的用途。具體而言，本發明的技術方案如下一方面，本發明提供一種乳酸左旋尤利沙星晶體(即晶體B)，所述晶體使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖具有以下以2Θ角度表示的峰5. 1±0. 2°、
10.3±0· 2° 和 15. 5±0· 2°。優選地，所述晶體使用Cu-K a輻射的X-射線粉末衍射圖還具有以下以2 Θ角度表示的峰6. 1±0. 2°、22. 0±0. 2°、22. 6±0. 2° 和 23. 2±0. 2° ;進一步優選地，所述晶體使用Cu-K a輻射的X-射線粉末衍射圖如圖4所示。還可進一步或單獨通過DSC圖譜加以確認和表征晶體B,所述DSC圖譜在約150 160°C有吸熱峰，在約200°C分解，與TG曲線相符。另外，所述晶體B還可進一步或單獨通過紅外光譜加以確認和表征，所述紅外光譜(KBr壓片法)在以下波數處具有吸收峰 1711cm \ 1629cm S 1603cm S1501cm \ 1382cm 1 和 1258cm 1O另一方面，本發明提供了上述乳酸左旋尤利沙星晶體(晶體B)的制備方法，所述制備方法包括以下步驟I)將乳酸左旋尤利沙星加至丙酮水溶液中并加熱；和2)使溶液冷卻，析晶，分離得到晶體并干燥。其中，步驟I)中的丙酮水溶液的濃度(體積/體積)為30% 70%，優選40% 60%，進一步優選50% ;本文中使用的甲醇水溶液和丙酮水溶液的濃度都以體積/體積計。優選地，所述步驟I)中的丙酮水溶液與乳酸左旋尤利沙星的比率為0.5 30ml : Ig,優選 2 20ml : Ig,進一步優選 8 20ml : Ig;優選地，所述步驟I)中的加熱為回流加熱；優選地，所述步驟I)中的加熱為回流加熱I分鐘 2小時，例如回流加熱30分鐘；優選地，在所述步驟I)中，加熱時丙酮水溶液中加入活性炭，并在加熱后濾除；進一步優選地，在所述步驟I)中，加熱時丙酮水溶液中加入乳酸左旋尤利沙星重量的5% 6%的活性炭，并在加熱后濾除。根據本發明的具體實施方式
，所述步驟I)包括以Ig乳酸左旋尤利沙星20ml 50%的丙酮酸水溶液0. 05g O. 06g活性炭的比例，混合所述乳酸左旋尤利沙星、50%的丙酮酸水溶液和活性炭，并回流加熱混合物30分鐘，然后濾除活性炭。
根據本發明的具體實施方式
，在所述步驟幻中，在0 20°C下使溶液冷卻，析晶；根據本發明的具體實施方式
，在所述步驟幻中，在15°C下使溶液冷卻，析晶，分離得到晶體后在60°C下真空干燥；任選地，所述步驟2、還包括析晶前加入所述乳酸左旋尤利沙星晶體(晶體B)作為晶種，以促進結晶。又一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含上述乳酸左旋尤利沙星晶體，以及任選的藥學上可接受的賦形劑和/或載體。優選地，所述藥物組合物為注射劑、注射用粉末或注射凍干粉的形式。再一方面，本發明提供上述乳酸左旋尤利沙星晶體和/或上述包含晶體的藥物組合物在制備用于治療感染的藥物中的用途。所述藥物還可包含其他抗感染藥物活性化合物。本發明所述的其他抗感染藥物活性化合物包括抗生素、抗病毒劑、抗菌藥物(如喹諾酮類藥物)、抗原蟲藥物等，其中抗生素類包括內酰胺類，氨基糖苷類，大環內酯類，四環素類，氯霉素類，利福霉素類等抗生素，例如頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢呋辛，青霉素、芐星青霉素、青霉素G、青霉素V、甲氧苯青霉素、雙氯西林、氟氯西林等。對于所述其他抗感染藥物活性化合物，本領域技術人員可根據技術常識并結合實際需要加以選擇。需要指出的是，本發明的乳酸左旋尤利沙星晶體可單獨通過上述X-射線粉末衍射圖加以確認，或通過X-射線粉末衍射的上述特征峰加以確認。另一方面，本發明的乳酸左旋尤利沙星晶體的差示掃描量熱法(DSC)或紅外光譜(IR)也可用于單獨表征所述乳酸左旋尤利沙星晶體。當然，也可以使用所述X-射線粉末衍射數據并結合DSC和/或頂數據進行表征。優選地，采用所述X-射線粉末衍射數據并結合DSC和/或頂數據進行表征。需要說明的是，對于本發明的乳酸左旋尤利沙星晶體的紅外光譜(IR)而言，實際測量值可與前述給出的峰的波數值具有不超過士 IcnT1的誤差。為制備本發明的藥物組合物，可將有效量的所述乳酸左旋尤利沙星晶體與可藥用載體組合于充分混合的混合物中，所述載體可采取各種各樣的形式，并且取決于所需施用的制劑的形式，例如適于口服、直腸、經皮、胃腸外特別是注射施用或通過吸收施用的劑型。 例如，可制備其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物的注射溶液。可制備其中可使用合適的液體載體、助懸劑等的注射混懸液。還包括旨在在使用前不久轉化成液體形式制劑的固體形式制劑。這些組合物和以各種方式施用，例如作為透皮貼劑、作為軟膏劑等。本文所用的“藥學上可接受的賦形劑或載體”或“可藥用賦形劑或載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質、等滲劑、防腐劑、增溶劑、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、吸收延緩劑等。這些用于藥物活性物質的介質和試劑的用途是本領域眾所周知的。例如，對于注射劑而言，所述載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇以及液體聚乙二醇等， 其合適的混合物)以及植物油的溶劑或分散介質。除了任何常規介質或試劑與活性成分不相容的情況以外，可以預計其在本發明治療組合物中的用途。本發明的乳酸左旋尤利沙星晶體或者包含該晶體的所述藥物組合物特別適于用于配制呈供注射或輸注的藥物劑型。其可包括無菌水溶液或分散系或含有適于即時制備無菌注射溶液或輸注溶液或分散系的無菌粉末。在所有情形下，最終的劑型都應該是無菌流體并且在生產和貯存的條件下穩定的。所述液體載體或賦形劑可以是包含例如以下成分的溶劑或液體分散介質水，乙醇，多元醇(例如甘油、乙二醇、液體聚乙二醇等)，植物油，無毒的甘油酯，及其合適的混合物。例如通過形成脂質體、在分散系情況下通過保持所需的顆粒大小或者通過使用表面活性劑來保持合適的流動性。對本發明而言，特別合適的藥物劑型是各種注射劑型，例如注射水溶液、不同容量的輸液，特別優選的注射劑型是注射用粉末，尤其是滅菌注射用粉末。在一個特別優選的實施方案中，所述注射用粉末是注射用凍干粉末。藥學領域的普通技術人員可根據常規技術選擇合適的藥學可接受的各種賦形劑和載體來制備所需的藥物組合物。綜上所述，本發明提供了乳酸左旋尤利沙星的新晶體，該晶體形式完全區別于現有已公開的該化合物的晶體形式。經大量實驗證明，該新晶體具有良好的再現性，且制備方法簡單，快速，析晶后通過簡單過濾和干燥即可獲得。此外，實驗證明，這種新晶體在溶解度、穩定性、吸濕性以及體內治療效果方面都優于該化合物的現有晶體或與其相似，還可制備成多種劑型使用，具有良好的臨床應用潛力。
以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中圖1是乳酸左旋尤利沙星晶體A的X-射線粉末衍射圖。圖2是乳酸左旋尤利沙星晶體A的DSC圖譜。圖3是乳酸左旋尤利沙星晶體A的紅外光譜圖。圖4是乳酸左旋尤利沙星晶體B的X-射線粉末衍射圖。圖5是乳酸左旋尤利沙星晶體B的DSC圖譜。圖6是乳酸左旋尤利沙星晶體B的紅外光譜圖。圖7是乳酸左旋尤利沙星晶體B的TG圖譜。
具體實施例方式通過以下詳細描述，本發明的其它特征和優勢將顯而易見。然而，應當理解，雖然所述詳細描述和具體實例表明了本發明優選的實施方案，但它們僅是以舉例說明的方式給出的，因為對于本領域技術人員而言，根據這些詳細描述，在本發明精神和范圍內的各種變化和改變將顯而易見。下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產品。本發明中圖譜測定所用的儀器和測定條件如下XRD D/max-3A X射線儀，Cu靶Kal，電壓25mA，發射狹縫1 °，防散射狹縫1 °，接收狹 HO. 3mm, 0. 3mm, 2 θ 范圍 3° -50°。DCS 德國NETZSCH公司DSC204差示掃描量熱儀；檢測條件氣氛N2, 20ml/min升溫至 245°C，記錄升溫曲線；檢測樣品質量約2. 00-3. OOmg (使用鋁質樣品盤)。
熱重分析德國NETZSCH公司的TG209F1熱重分析儀；檢測條件氣氛隊，20ml/min ；掃描程序室溫 300°C ；升溫速率10°C /min。紅外光譜FT-IR NIC0LET 6700，溴化鉀壓片法，參照2005年版《中華人民共和國藥典》的 《藥品紅外光譜集》的說明。具體而言，本發明采用的制備方法可以示例性地包括1、⑶-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)_1H，4H_ [1，3]硫氮雜環丁烷并[3， 2-a]喹啉-3-羧酸(左旋尤利沙星)的制備將105克消旋尤利沙星溶解于1500ml的二甲基亞砜中，攪拌下滴加405ml D-酒石酸(27克)的二甲基亞砜溶液，出現渾濁和沉淀，室溫下攪拌20小時；過濾，所得固體在真空下干燥得86克，將此固體于二甲基亞砜中重結晶純化，得到(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1禮4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸-D-酒石酸鹽37 克。將此鹽加入水成懸浮液，攪拌下用2% NaOH水溶液調節pH值到7 8，沉淀過濾干燥， 得到(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a] 喹啉-3-羧酸Μ. 5克，光學純度e.e. =98%。2、乳酸(3)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)_1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(乳酸左旋尤利沙星)A晶體的制備(參照中國發明專利申請 200810027211. 9 方法制備)在室溫下，向反應瓶中加入30ml水，攪拌下加入乳酸1.6克，再加入5克 (3)-6-氟-1_甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a] 喹啉-3-羧酸，攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸重量的5%的活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續攪拌2小時， 過濾，濾餅粉碎，在50°C真空干燥，得到3. 6克乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代_(1_哌嗪基)-1禮4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸的A晶。3、乳酸(S)-6_氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)_1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸B晶的制備在室溫下，向反應瓶中加入水，攪拌下加入乳酸，再加入(S)-6_氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1禮4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸，加入 (S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸重量的5%至6%的活性炭50°C保溫攪拌30分鐘脫色后過濾，濾液減壓蒸去溶劑，加入乙醇，過濾，固體真空60°C干燥，得到乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸的粗品。乳酸(3)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)_1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸粗品，混合活性炭，在50%的丙酮水溶液回流30分鐘后過濾，在 15°C放置析出晶體，過濾，60°C真空干燥，得到乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1禮4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸B晶。4、乳酸(S)-6_氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)_1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸C晶的制備乳酸6)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)_1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并 [3，2-a]喹啉-3-羧酸粗品，混合活性炭，在60%的甲醇水溶液水中回流30分鐘后過濾，在室溫下攪拌析出晶體，過濾，60°C真空干燥，得到乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1禮4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸C晶。乳酸左旋尤利沙星A晶和C晶可以轉化為B晶，A晶和B晶也可以轉化為C晶，轉化方法同上述方法，只是用相應晶體樣品代替乳酸左旋尤利沙星粗品。下面結合具體實施例來闡述本發明的乳酸左旋尤利沙星晶體B和C及其制備方法。實施例1乳酸左旋尤利沙星晶體A的制備(參照中國發明專利申請CN200810027211. 9方法制備)在室溫20°C下，向反應瓶中加入30ml水，攪拌下加入乳酸2. 1克，再加入5克 (S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a] 喹啉-3-羧酸，攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸重量的5%的活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下1小時內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續攪拌2小時，固體過濾，60°C真空干燥，得到4. 0克乳酸(S) -6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1禮4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸。分別以X射線粉末衍射法、差示掃描量熱法和紅外光譜法表征獲得的化合物，其表征圖譜分別見圖1至圖3，即A晶。實施例2乳酸左旋尤利沙星晶體B的制備在室溫下，向反應瓶中加入150ml水，攪拌下加入乳酸14. 7克，再加入35克 (S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸，加入(3)-6-氟-1_甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸重量的5%的活性炭50°C保溫攪拌30分鐘脫色后過濾，濾液減壓蒸去溶劑，加入IOOml乙醇，過濾，收集固體真空60°C干燥，得到34克乳酸⑶-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1禮4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸的粗品。5克乳酸(S) -6-氟-1-甲基-4-氧代_7_ (1_哌嗪基)_1H，4H_ [1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸粗品，0. 25克活性炭，IOOml 50%的丙酮水溶液回流30分鐘后過濾，在15°C放置析出晶體，過濾，60°C真空干燥，得到4. 6克乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1禮4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸。分別以X射線粉末衍射法、差示掃描量熱法、紅外光譜法和熱重分析法表征獲得的化合物，其表征圖譜分別見圖4至圖7，即為晶體B。實施例3乳酸左旋尤利沙星晶體C的制備5克乳酸(5)-6-氟-1_甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1扎4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸粗品，0.25克活性炭，120ml 60%的甲醇水溶液回流30分鐘后過濾，濾液在室溫下攪拌析出晶體，過濾，60°C真空干燥，得到4.0克乳酸(幻-6-氟-1_甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1禮4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸。分別以X射線粉末衍射法、差示掃描量熱法、紅外光譜法和熱重分析法表征獲得的化合物，即為晶體C。實施例4晶體轉化A晶轉化為C晶5克乳酸(S)-6_氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸A晶，120ml 60%的甲醇水溶液回流溶解，溶液放冷到室溫下攪拌充分結晶析出，過濾，60°C真空干燥，得到4. 05克乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸，經表征鑒定為C
曰
曰曰°乳酸左旋尤利沙星A、B和C三種晶體間可以相互轉化，在上述方法中，用相應晶體樣品作原料，應用適當的溶液回流，過濾后冷卻析晶，即可得目標的晶體化合物。實施例5灃射劑的制備取乳酸左旋尤利沙星B晶或C晶251. 2克(相當于左旋尤利沙星200克)，加入 20升配料桶中，加水8L，攪拌至溶清，加入針用活性炭，加熱升溫到60°C，保溫攪拌10分鐘， 冷卻至30°C，過濾脫碳，補加注射用水至10L，再經0. 22 μ m的濾膜精濾，灌裝，壓蓋，110°C 滅菌30分鐘。本例制備的輸液可灌裝成50mg 2. 5ml;IOOmg 5ml的規格(按主藥左旋尤利沙星計)。可肌注直接使用，或用氯化鈉輸液或葡萄糖輸液稀釋靜脈滴注使用。實施例6滅菌注射用粉的制備滅菌注射用乳酸左旋尤利沙星(C晶)的制備50克乳酸(3)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，3克針用活性炭，1200ml 60%的甲醇水溶液回流30分鐘后過濾，再經0. 22 μ m的濾膜精濾，在室溫下攪拌析出晶體，過濾，固體60°C真空干燥，得到41克乳酸(幻-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a] 喹啉-3-羧酸C晶。滅菌注射用乳酸左旋尤利沙星(B晶)的制備50克乳酸(S)-6_氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，3克針用活性炭，1000ml 50%的丙酮水溶液回流30分鐘后過濾，再經0. 22 μ m的濾膜精濾，在15°C放置析出晶體，過濾，60°C真空干燥，得到47克乳酸(3)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸B晶。實施例7注射用凍干粉的制備取乳酸左旋尤利沙星B晶或C晶125克(相當于左旋尤利沙星100克)，加入1500 毫升加水，加入針用活性炭，加熱升溫到60°C，保溫攪拌10分鐘，冷卻至30°C，過濾脫碳，補加注射用水配成每3毫升含主藥(左旋尤利沙星)100毫克的溶液，再經0. 22 μ m的濾膜精濾除菌。將最后的濾液無菌灌裝于5ml西林瓶中，每瓶1. 5ml (含主藥左旋尤利沙星50mg)，蓋上瓶塞并保留出氣口，然后進行冷凍干燥先將藥品從常溫降至-20°C，保溫40分鐘，繼續降溫至_40°C的溫度條件下預凍4小時，然后將藥品從_40°C升溫至_25°C，保溫8小時， 然后在-25 10°C壓力10 12 條件下減壓真空干燥，這過程總共時間為20小時，升溫至35°C壓力10 12 干燥6小時。最后關閉真空泵，充氮氣，壓塞，取出西林瓶，扎蓋即得含主藥左旋尤利沙星50mg/瓶的乳酸左旋尤利沙星凍干粉針劑。得到的乳酸左旋尤利沙星凍干粉針中的水份小于0. 5%。實施例8溶解性試驗樣品分別取乳酸6)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)_1!1，4!1-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的A、B、C三種晶體樣品。方法參照2005年版《中華人民共和國藥典》凡例中藥品溶解度測定方法，稱取樣品適量，加入25°C 士 2°C的一定量的水中，每隔5分鐘搖勻30秒，30分鐘觀察溶解情況， 如無目視可見的固體顆粒時，即視為完全溶解；如觀察到未完全溶解，則添加水直到完全溶解，經過計算可得到各個樣品的溶解度。結果見下表1。表1水溶解試驗結果
權利要求
1.一種乳酸左旋尤利沙星晶體，所述晶體使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖具有以下以 2Θ 角度表示的峰5. 1±0. 2°、10. 3±0. 2° 和 15. 5±0. 2°。
2.根據權利要求I所述的乳酸左旋尤利沙星晶體，其特征在于，所述晶體使用Cu-Ka 輻射的X-射線粉末衍射圖還具有以下以2Θ角度表示的峰6. 1±0. 2°、22.0±0.2°、 22. 6±0· 2° 和 23. 2±0· 2°。
3.根據權利要求I或2所述的乳酸左旋尤利沙星晶體，其特征在于，所述晶體使用 Cu-K α輻射的X-射線粉末衍射圖如圖4所示。
4.一種制備根據權利要求I至3中任一項所述的乳酸左旋尤利沙星晶體的方法，所述方法包括以下步驟1)將乳酸左旋尤利沙星加至丙酮水溶液中并加熱；和2)使溶液冷卻，析晶，分離得到晶體并干燥。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中的丙酮水溶液的濃度為 30% 70%，優選40% 60%，進一步優選50% ；優選地，所述步驟I)中的丙酮水溶液與乳酸左旋尤利沙星的比率為O. 5 30ml Ig, 優選2 20ml : Ig,進一步優選8 20ml : Ig ；優選地，所述步驟I)中的加熱為回流加熱；進一步優選地，所述步驟I)中的加熱為回流加熱I分鐘 2小時，例如30分鐘；優選地，在所述步驟I)中，加熱時丙酮水溶液中加入活性炭并在加熱后濾除；進一步優選地，加熱時丙酮水溶液中加入乳酸左旋尤利沙星重量的5% 6%的活性炭并在加熱后濾除。
6.根據權利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述步驟I)包括以Ig乳酸左旋尤利沙星20ml 50%的丙酮酸水溶液0. 05g O. 06g活性炭的比例， 混合所述乳酸左旋尤利沙星、50%的丙酮酸水溶液和活性炭，并回流加熱混合物30分鐘， 然后濾除活性炭。
7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，在所述步驟2)中，在O 20°C下使溶液冷卻，析晶；優選地，在所述步驟2)中，使溶液在15°C冷卻，析晶，分離得到晶體后在60°C下真空干燥；任選地，所述步驟2)包括析晶前加入所述乳酸左旋尤利沙星晶體作為晶種，以促進結晶。
8.—種藥物組合物，其包含根據權利要求I至3中任一項所述的乳酸左旋尤利沙星晶體，以及任選的藥學上可接受的賦形劑和/或載體，優選地，所述藥物組合物為注射劑、注射用粉末或注射凍干粉的形式。
9.根據權利要求I至3中任一項所述的乳酸左旋尤利沙星晶體和/或根據權利要求8 所述的藥物組合物在制備用于治療感染的藥物中的用途。
10.根據權利要求9所述的用途，其中所述藥物還包含其他抗感染藥物活性化合物，例如抗生素、抗病毒劑、抗菌藥物或抗原蟲藥物；優選地，所述其他抗感染藥物活性化合物選自喹諾酮類、β -內酰胺類，氨基糖苷類，大環內酯類，四環素類，氯霉素類和利福霉素類中的一種或多種；更優選地，所述其他抗感染藥物活性化合物選自頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢呋辛，青霉素、芐星青霉素、青霉素G、青霉素V、甲氧苯青霉素、雙氯西林和氟氯西林等中的一種或多種。
全文摘要
本發明提供一種乳酸左旋尤利沙星晶體，所述晶體使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末衍射圖具有以下述2θ度數表示的峰5.1±0.2°、10.3±0.2°和15.5±0.2°。本發明還提供所述晶體的制備方法、包含所述晶體的藥物組合物、以及所述晶體和藥物組合物的制藥用途。本發明提供的晶體具有良好的再現性，且制備方法簡單，快速。實驗證明，所述晶體在溶解度、穩定性、吸濕性以及體內治療效果方面都優于該化合物的現有晶體，還可制備成多種劑型使用，具有良好的臨床應用潛力。
文檔編號C07C59/08GK102584859SQ201110461860
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月31日 優先權日2011年12月31日
發明者倪慶純, 馮頌延, 應軍, 彭鋒, 林麗薇, 王玉平, 鄭浩君, 陳潔斌 申請人:廣州醫藥工業研究院