專利名稱：7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥原料7 ^ -酰胺基-7 a-甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
7 ^ -酰胺基-7 a -甲氧基_1_氧代_3_頭孢烯化合物(4)是合成氧頭孢的中間體。由7 P -酰胺基-7 a -甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物脫?；玫? P -氨基-7 a -甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物，再在7 3 -氨基導入側(cè)鏈，可合成如拉氧頭孢和氟氧頭孢等抗生素。氧頭孢產(chǎn)品有:拉氧頭孢、氟氧頭孢。氧頭孢中的拉氧頭孢結(jié)構(gòu)與頭霉素類抗生素接近，但母核I位上S原子為0原子所取代，抗菌性能與第三代頭孢菌素相近，對多種格蘭氏陰性菌有良好抗菌作用。氧頭孢中的氟氧頭孢也是一種抗菌譜廣的抗生素，有極佳的抗革蘭陰性菌活性，而且其對包括金黃色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在內(nèi)的多種革蘭陽性菌也有抗菌活性。7 ^ -酰胺基-7 a-甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物(4)的結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.7^-酰胺基-7 a-甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物的制備方法，其特征在于使用以通式(I)所示的￠-內(nèi)酰胺化合物與三氯異氰脲酸反應，生成通式(2)所示的N-氯代酰胺基-內(nèi)酰胺化合物，加有機堿脫氯，生成通式(3)所示的N-烯基酰胺基-P -內(nèi)酰胺化合物，N-烯基酰胺基-￠-內(nèi)酰胺化合物與甲醇加成生成通式(4)所示的70-酰胺基-7 a -甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R3為芐基、對甲氧基芐基、二苯甲基、3，4，5-三甲氧基芐基、3，5-二甲氧基-4-羥基芐基、.2，4，6-三甲基芐基、胡椒基、二甲苯基甲基中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的有機堿選用1，8_二氮雜二環(huán)[5,4,0] i^一烯-7 或 / 和 1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬烯-5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，由通式(I)化合物到通式(4)化合物的反應在溶劑中進行，所述的溶劑為齒代烴類、腈類、醚類、芳香烴類、烷烴類、環(huán)烷烴類、低級烷基酯類中的一類或二類以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的溶劑是以二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷為主溶劑的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，三氯異氰脲酸的用量相對于通式(I)的化合物為1.0 5摩爾當量，有機堿的用量相對于通式(I)的化合物為1.0 10摩爾當量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，三氯異氰脲酸的用量相對于通式(I)的化合物為1.0 2.0摩爾當量，有機堿的用量相對于通式(I)的化合物為1.0 4.0摩爾當量，三氯異氰脲酸:有機堿=1: 2摩爾當量。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，三氯異氰脲酸與通式(I)的化合物反應時的溫度是-60 50°C，有機堿與通式(2)的化合物反應時的溫度是-60 50°C，甲醇與通式(3)的化合物反應時的溫度是-60 50°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，三氯異氰脲酸與通式(I)的化合物反應時的溫度是-10 25°C，有機堿與通式(2)的化合物反應時的溫度是-20 0°C，甲醇與通式(3)的化合物反應時的 溫度是-30 -10°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥原料7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物的制備方法。現(xiàn)有的方法中，大多存在步驟多、收率低的問題。本發(fā)明7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物的制備方法，其特征在于使用β-內(nèi)酰胺化合物與三氯異氰脲酸反應，生成N-氯代酰胺基-β-內(nèi)酰胺化合物，加有機堿脫氯，生成N-烯基酰胺基-β-內(nèi)酰胺化合物，N-烯基酰胺基-β-內(nèi)酰胺化合物與甲醇加成生成7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物。本發(fā)明反應條件溫和易控，收率高，得到高純度的7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-頭孢烯化合物產(chǎn)品。
文檔編號C07D505/18GK103183688SQ20111045362
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者錢洪勝, 張玉紅, 劉陸平, 魯國彬, 吳仔劍 申請人:浙江新和成股份有限公司, 浙江新和成藥業(yè)有限公司, 浙江大學