專利名稱：一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-o-甲基紅霉素的合成方法
技術領域：
本發明涉及泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，屬于大環內酯類藥物中間體及其它化合物的制備技術領域。
背景技術：
酮內酯紅霉素是第三代紅霉素的杰出代表，這類化合物對耐藥性病原體具有良好活性。泰利霉素(telithromycin)是世界上第一個獲準應用于臨床的第三代大環內酯-酮內酯類抗生素，具有抗耐藥菌活性、穩定性好、半衰期長、口服生物利用度高、抗生素后效應等優點。在目前社區獲得性呼吸道致病菌對內酰胺類、大多數大環內酯類抗生素耐藥性日益增多的情況下，泰利霉素的應用開辟了一個新的重要的治療途徑。泰利霉素由法國制藥商賽諾菲-安萬特(Sanofi Aventis SA)研制，2001年10月15首次在德國上市，2004年4月獲美國FDA批準，如今已在美國、英國、比利時、巴西、法國、愛爾蘭、意大利、 墨西哥、西班牙、加拿大和日本等40多個國家和地區銷售。
權利要求
1. 一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，其特征在于 第一步，克拉霉素前體保護物加入到混合溶劑中，加入一定量的酸，維持一定PH值和溫度， 反應一定時間；第二步，在一定溫度和PH值下，同時滴加一定量的脫肟試劑NaN02和酸，反應一定時間；第三步，用4N NaOH的水溶液調節一定pH值，過濾得到5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素；反應式
2.如權利要求1所述的一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，其特征在于所述第一步中所述克拉霉素前體保護物包括2'，4" -0-二(三甲基硅基)-6-0-甲基紅霉素A9-0-(l-乙氧基丙烯基)肟、2'，4〃 -0-二(三甲基硅基)-6-0-甲基紅霉素A9-0-(l-甲氧基丙烯基)肟、2'，4〃 -0-二(三甲基硅基)-6-0-甲基紅霉素A9-0-(l-乙氧基環己基)肟或2'，4〃 -0-二(三甲基硅基)-6-0-甲基紅霉素 A9-0-(l-異丙氧基環己基)肟。
3.如權利要求1所述的一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，其特征在于所述第一步中所述溶劑為極性溶劑。
4.如權利要求3所述的一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，其特征在于所述的極性溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、DMF， DMSO 一種，或者是任意其中兩種的組合。
5.如權利要求1所述的一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，其特征在于所述第一步中的溶劑優選水和乙醇的混合溶劑，混合溶劑的體積比優選為水乙醇=(60-80) (40-20)。
6.如權利要求1所述的一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，其特征在于所述第一步中的酸包括鹽酸、硫酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、磷酸、甲酸、 乙酸，優選鹽酸。
7.如權利要求1所述的一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，其特征在于所述第一步中的PH值為0. 5-3.0，溫度為30-80°C，時間為 20-100min ；優選 pH 值為 1. 0-2. 0，溫度為 50_60°C，時間為 40_60min。
8.如權利要求1所述的一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，其特征在于所述第二步中的PH值為2. 0-5.0，溫度為30-80°C，時間為 30-180min ；優選 pH 值為 3. 0-4. 0，溫度為 60_70°C，時間 60_90min。
9.如權利要求1所述的一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，其特征在于所述第二步中的脫肟試劑NaN02用量為克拉霉素前體保護物摩爾當量的1-8，優選3-4當量。
10.如權利要求1所述的一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-0-甲基紅霉素的合成方法，其特征在于所述第三步中的PH值為8-12，優選pH值為10-11。
全文摘要
本發明提供了一種泰利霉素關鍵中間體5-德胺糖基-6-O-甲基紅霉素的合成方法，是將克拉霉素的前體肟保護物加入到溶劑中，加入一定量的酸，在一定溫度下脫除克拉定糖。然后維持一定pH，一定溫度，同時滴加脫肟劑和酸，控制pH并維持一定時間。最后用堿調節pH，得到5-德胺糖基-6-O-甲基紅霉素。該工藝分別控制酸解和脫肟的pH，并連續完成，工藝簡單，收率高，純度高，成本低，且以克拉霉素的前體為原料,可與克拉霉素聯產,具有產業化前景。
文檔編號C07H1/00GK102417532SQ20111042928
公開日2012年4月18日 申請日期2011年12月20日 優先權日2011年12月20日
發明者侯仲軻, 吳青華, 周志奎, 王金龍, 王霞, 邱家軍, 金勇 申請人:浙江國邦藥業有限公司