專利名稱：一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化工技術領域，特別是一種沙格雷酯中間體制備方法。具體而言， 涉及一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法，其化學結構式為背景技術
鹽酸沙格雷酯(Sarpogrelate Hydrochloride),化學名稱 (+/-)-2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯鹽酸鹽。CAS Registry Number :135159-51-2, 結構式如下此藥是日本三菱制藥公司開發的5-HT2受體拮抗劑和血小板聚集拮抗劑，1993年首次在日本上市，用于改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感等缺血性癥狀。
沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚作為鹽酸沙格雷酯的一種關鍵中間體，其合成起著至關重要的作用。
關于沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的合成的專利和文獻，最常見的有如下幾種wittig 反 M :J- Med. Chem 1990, 33 (6): 1818 1823, J. Med. Chem2006, 49(22) :6607 6613 和中國專利 CN101239920 (A)都是利用 wittig 反應合成 2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚，再通過加氫制得中間體沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基) 苯乙基)苯酚，具體為3-甲氧基芐氯與三苯基膦反應制成試劑，再經與水楊醛反生反應，催化氫化得到，都不可避免的要先接上昂貴的三苯基膦作為活性基團，從而產生污染大難以除去的副產物三苯基氧膦。盡管專利CN101239920(A)對產生的三苯基氧膦進行了后處理改進，但仍無法避免污染物三苯基氧膦的產生。
J. Med. Cheml990, 33 (6) :1818 ~ 1823 路線如下權利要求
1.一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)3-甲氧基苯乙酸(II)、7jC 楊醛(III)、有機堿和乙酸酐，按摩爾比1 1 1.2 1 4 2 6混合，加熱至110 140°C，反應2 6小時；2)待步驟1)所述反應進行完成后，將反應液倒入冰水中攪拌，析出固體，靜置后抽濾， 得到2- (3-甲氧基苯基)-3- (2-乙酰氧基苯基)丙烯酸(W)；3)所述化合物IV在喹啉和金屬銅存在條件下，在180 210°C的溫度下，經脫羧反應 2 5小時；待脫羧反應完全后，減壓蒸去喹啉；加入乙酸乙酯，過濾，用稀鹽酸洗滌乙酸乙酯層，分離有機層；用無水硫酸鎂進行干燥，減壓濃縮得到3-甲氧基-2'-乙酰氧基二苯乙烯(V)；4)向所述化合物▽中加入有機溶劑使其溶解，再加入堿性溶液，室溫攪拌4 8小時， 反應完全后，加入鹽酸酸化，析出固體，靜置、抽濾；濾餅水洗至中性再加入有機溶劑，重結晶得2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚(VI);5)向所述化合物 中加入有機溶劑，經5%Pd/C常壓催化加氫得沙格雷酯中間體 2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(I)。
2.根據權利要求1所述的一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法，其特征在于步驟1)中，所述有機堿為胺類化合物。
3.根據權利要求1所述的一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法，其特征在于所述3-甲氧基苯乙酸(II)、水楊醛(III)、有機堿和乙酸酐的摩爾比為 1 · 1 · 2 · 5 · 4 ο
4.根據權利要求1所述的一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法，其特征在于步驟1)中，反應溫度為120°C，反應時間為證。
5.根據權利要求1所述的一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法，其特征在于步驟3)中，化合物1/銅粉和喹啉的摩爾比為1 2 10 15 35。
6.根據權利要求1所述的一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法，其特征在于步驟3)中，反應溫度為185-190°C，反應時間為4h。
7.根據權利要求1所述的一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法，其特征在于步驟4)中，溶解化合物V的有機溶劑選自甲醇、乙醇及丙酮；所述溶解化合物V的有機溶劑與所述堿性溶液的體積比為1 1 2。
8.根據權利要求1所述的一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法，其特征在于步驟4)中，用于重結晶的有機溶劑選自甲醇、乙醇及水。
9.根據權利要求1所述的一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的制備方法，其特征在于步驟5中，溶解化合物 的有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇及乙醇；反應時間為4 10小時。
全文摘要
本發明的目的是提供一種沙格雷酯中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(I)的制備方法。包括以下步驟1)3-甲氧基苯乙酸(II)、水楊醛(III)、有機堿和乙酸酐，進行perkin反應；2)進一步獲得2-(3-甲氧基苯基)-3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸(IV)；3)化合物IV在喹啉和金屬銅存在條件下脫羧以獲得3-甲氧基-2′-乙酰氧基二苯乙烯(V)；4)化合物V水解得2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚(VI)；5)化合物VI經催化加氫得化合物I。本發明所公開的技術方案具有操作簡單、反應條件溫和，無需單獨羥基保護與去保護，產品易純化，合成路線短，原料易得，收率高，成本低等特點，具有工業化應用前景。
文檔編號C07C43/23GK102516043SQ20111041453
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月13日 優先權日2011年12月13日
發明者李明川, 柏子輝, 賀清凱, 趙德, 黃白霞 申請人:北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司