專利名稱：一種磷丙泊酚鈉的制備及純化方法
技術領域：
本發明涉及一種磷丙泊酚鈉的制備及純化方法。 技術背景在最近15年的麻醉治療中，可注射麻醉劑，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的誘導和維持的應用已獲得了廣泛的接受。用丙泊酚靜脈麻醉與先前的方法相比有幾個優點如更易耐受的誘導，因為病人不必擔心戴面罩，窒息或揮發性麻醉劑的強烈氣味；迅速和可預測的恢復；通過調節丙泊酚的劑量易于調節麻醉的深度；與吸入性麻醉劑相比有低的不良反應發生率；在麻醉的恢復階段有減少的焦慮、惡心和嘔吐[Padfield NL, Intrduction, history and develpment, In :Padfield NL(Ed. )Ed. , Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]。除了鎮靜劑和麻醉劑的效果外，丙泊酚還有一系列的其它生物學和醫學應用。例如，據報道它曾用作止吐藥[McCollum JSC等，Anesthesia43(1988)239]、抗癲痛病藥[Chilvers CR, Laurie PS, Anesthesia 45(1990)995]禾口止庫藥[Borgeat 等， Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠劑量，即丙泊酚達到的血漿濃度低于鎮靜和麻醉所要求的濃度的劑量時能典型地觀察到止吐和止癢效果。另一方面，在較寬的血漿濃度范圍內能觀察到抗癲癇活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已經報道短時間靜脈內注射低于麻醉劑量的丙泊酚在治療難治的偏頭痛和非偏頭痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，4(K2000) 224-230]。已進一步推測丙泊酚可以用作抗焦慮藥[Kurt 等，Pol. J. Pharmacol. 55 0003)973-7]、神經保護藥[Velly 等，Anesthesiology 99 (2003) 368-75]和肌肉松弛藥
，并且由于它在生物體系內具有抗氧化性能，因而可進一步用于治療炎癥尤其是呼吸道部位的炎癥，和治療與神經退化或外傷有關的神經損傷。這些病癥被認為同活性氧的產生有關，因此能用抗氧化劑來治療。例如，參見Hendler等的美國專利6，254，853。丙泊酚典型地配制成水包油乳劑用于臨床應用。該制劑具有有限的保存期，并且對細菌和真菌污染敏感，所述細菌和真菌污染導致術后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995) 147]。由于該制劑呈濃厚的白色，不能首先通過肉眼觀察小瓶檢測到細菌或真菌的污染。丙泊酚不僅難溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必須用局麻藥緩解[Dolin SJ, Drugs and pharmacology, In :N. Padfield, Ed. Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]。由于其制劑為脂質乳劑，因此靜脈給藥也引起對患者不利的高甘油三酯血癥，尤其是長時期接受輸液的患者[Fulton B.和Sorkin EM, Drugs 50(1995)636]。脂質乳劑的制劑使其更難以與其它的藥物共用。該制劑的任何物理變化，如脂滴大小的變化，都能導致藥物的藥理學性質的改變和引起副作用，如肺栓塞。據進一步的報道，丙泊酚的麻醉誘導用途與呼吸暫停的高發病率相關，這似乎依賴于劑量、注射速率和術前用藥[Reves JG, Glass, PSA, Lubarsky DA, Nonbarbiturateintravenous anesthetics. In :R. D.Miller 等，Eds, Anesthesia.第 5 版 Churchill Livingstone, Philad印hia，2000]。應用麻醉誘導劑量的丙泊酚的呼吸后果包括氣量降低和呼吸暫停，這在高達83%的患者中發生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。還已知誘導劑量的丙泊酚有顯著的低血壓效應，該效應是劑量和血漿濃度依賴的[Reves等見上]。與快速濃注丙泊酚后的血漿濃度峰有關的低血壓，有時要求使用可控的輸液泵或將誘導的快速濃注劑量分散成若干小的遞增的劑量。而且，誘導的快速濃注劑量會引起短時的知覺喪失，這使得丙泊酚只適于簡單的治療。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的誘導和/或維持一般必須在患者受麻醉學專家監視的情況下應用，并且通常認為由于非麻醉學專家對非固定的或日常的病情使用是不合適的。除了它用于麻醉的誘導和維持外，丙泊酚還曾成功地作為鎮靜劑輔用于清醒患者的局部或區域麻醉。其鎮靜性能已開拓性的用于會使清醒患者感到不安的診斷方面如結腸鏡檢查或成像操作。丙泊酚也曾作為鎮靜用于接受成像診斷或放射治療的兒童。最近的發展是丙泊酚用于患者控制的鎮靜。這項技更為患者喜愛并且與麻醉專家實施的鎮靜一樣有效。與廣泛應用的鎮靜劑咪達唑侖或其它類似的試劑相比，測量其鎮靜的質量和/或患者處于足夠鎮靜水平的時間，丙泊酚提供相似的或更好的鎮靜效果[參見Fulton B和 Sorkin EM5Drugs 50(1995)636]。與丙泊酚相聯系的較快的恢復和相似的或較少的健忘癥使得它成為有吸引的代替其它藥物的鎮靜劑，尤其是對于只要求短時間鎮靜的患者。然而， 因為目前的丙泊酚制劑有引起高脂血癥的可能性和易發展對其鎮靜效果的耐受，所以丙泊酚用于需要長時間鎮靜的患者的方法還沒有很好地確定。由于其十分低的口服生物利用度，通常認為丙泊酚在商業上可得的制劑不適合除了腸胃外給藥的其它給藥方式，并且一般必須靜脈注射或輸入。當丙泊酚在臨床環境下靜脈給予時，建議可以通過其它非口服途徑來用于一定的適應癥，例如通過使用噴霧劑吸入給藥，通過上消化道上皮細胞的粘膜給藥，或者以栓劑形式直腸給藥[參見，例如 Cozanitis，D. A.等，Acta Anaesthesiol. kand. 35 (1991) 575-7 ；以及參見 U. S.專利 5，496，537和5，288, 597]。然而，丙泊酚通過除了靜脈途徑的其它方式給藥時的低生物利用度限制了所述治療的發展。美國專利US6204257中描述了一些丙泊酚的水溶性前藥，但其制備過程復雜，合成成本高，并不適用于大生產；CN101367834A合成步驟簡單，此反應容易進行，但丙泊酚和氯溴甲烷在四氫呋喃中反應所使用的氯溴甲烷的量為丙泊酚摩爾量的至少10倍甚至30倍量，而我們將反應的溶劑量減少至氯溴甲烷的量為丙泊酚摩爾量不超過10倍，大大節省了溶劑量。反應中加入碘化物催化反應，使反應更能快速進行，加快反應時間。在從0-氯甲基-2，6- 二異丙基苯酚合成磷丙泊酚鈉，所使用的為烷基胺磷酸鹽，避免使用有刺激性氣味的三乙胺，保護人體健康，且加入烷基胺磷酸鹽的量也低于CN101367834A專利所述的三乙胺和磷酸的量，綜上所述我們發明的合成方法更適合工業大生產，溶劑可以回收套用，降低生產成本。
發明內容
本發明的目的是提供一種反應條件溫和，容易操作，生產成本低，適用于工業化生產的磷丙泊酚鈉的制備方法。本發明是通過如下技術來實現的
權利要求
1.一種磷丙泊酚鈉的制備及純化方法，其特征在于丙泊酚通過先與氯溴甲烷在碘化物的催化作用下反應制成0-氯甲基-2，6- 二異丙基苯酚，0-氯甲基-2，6- 二異丙基苯酚再進一步與烷基胺磷酸鹽在碘化鉀的作用下反應制成磷丙泊酚鈉，用適當的有機溶劑重結晶磷丙泊酚鈉，得磷丙泊酚鈉精制品。
2.如權利要求1所述制備方法，其制備0-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚是通過如下步驟在反應釜中加入丙泊酚、氯溴甲烷、四氫呋喃、氫氧化鈉、少量碘化鉀，攪拌升溫至 30°C 90°C反應，反應約1 3小時反應結束，減壓蒸除溶劑，得黃色油狀物即0-氯甲基 2，6-二異丙基苯酚。
3.如權利要求1所述制備方法，其制備磷丙泊酚鈉是通過如下步驟取乙腈加入反應釜中，再加入三乙胺磷酸鹽，加熱攪拌，取少許碘化鉀加入反應釜中，滴加0-氯甲基-2， 6-二異丙基苯酚，30°C 90°C反應1 3個小時，蒸除溶劑，加入適量的水，用酸調pH至1.5 左右，然后用有機溶劑萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，加入適量的醇和酮有機溶劑，用飽和氫氧化鈉調PH至7. 5，析出固體過濾，丙酮洗滌，得磷丙泊酚鈉粗品。
4.如權利要求1所述純化方法，其精制過程是通過如下方法達到取磷丙泊酚鈉粗品， 加入80 95%乙醇溶液在40°C 60°C左右溶解上述固體，待溶液溶清后加入藥用炭攪拌， 過濾，攪拌析晶，攪拌析出固體，過濾，用丙酮洗滌，即得。所得固體在35 50°C減壓干燥， 得磷丙泊酚鈉精制品。
5.如權利要求1、2所述制備方法，其特征在于反應溶劑為四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜。加入量(V)為丙泊酚加入量(W)的2 15倍。
6.如權利要求1、3所述制備方法，其特征在于反應溶劑為乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃， 其加入量(V)O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚加入量(W)的6 40倍。
7.如權利要求2、3所述制備方法，其特征在于所用到的催化劑為碘化鉀、碘化銀、碘化鈉、碘化亞酮、碘粒，其加入量為丙泊酚和0-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚加入摩爾數的 0. 001 0. 1 倍。
8.如權利要求2所述制備方法，其特征在于所用到的縛酸劑可為氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鈣，加入量為丙泊酚摩爾比的0. 5 5倍。
9.如權利要求2所述制備方法，其特征在于反應加入的鹵代甲燒，可以是氯碘甲燒，二碘甲烷，氯溴甲烷，反應加入的鹵代甲烷的量為丙泊酚摩爾比的2 10倍量。
10.如權利要求3所述制備方法，其特征在于用到了烷基胺磷酸鹽，可以是三乙胺磷酸鹽、二乙胺磷酸鹽、乙二胺磷酸鹽、二異丙基乙基胺磷酸鹽，加入量為0-氯甲基2，6- 二異丙基苯酚摩爾比的1 10倍。
全文摘要
本發明提供了一種磷丙泊酚鈉的制備和純化方法，是將丙泊酚在碘化物的催化作用下和氯溴甲烷生成O-氯甲基2，6二異丙基苯酚；O-氯甲基2，6二異丙基苯酚和烷基胺磷酸鹽在碘化鉀的作用下生成水溶性的磷丙泊酚鈉，成為丙泊酚的前藥。磷丙泊酚鈉在合適的溶劑中純化，得到純度很高的磷丙泊酚鈉。該合成步驟簡單，加入的催化劑縮短反應時間，節省溶劑，反應條件溫和，適合工業化生產。
文檔編號C07F9/09GK102382133SQ20111039698
公開日2012年3月21日 申請日期2011年12月2日 優先權日2011年12月2日
發明者張起愿, 強建華, 楊成 申請人:陜西合成藥業有限公司