專利名稱：一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物的制作方法
一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物技術領域
本發明屬于醫藥領域，尤其涉及一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物。
背景技術：
高血壓病為常見、多發病，患者呈逐年上升趨勢，現在已成為人類健康的主要殺手之一。降壓藥物阿折地平(azelindipine)是日本三共(SANKYO)株式會社和日本宇部興產株式會社共同開發的一種長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，于2003年5月在日本首次上市。
阿折地平的藥理學作用機制是具有強效L-型鈣通道拮抗作用，可降低血管平滑肌細胞內的游離鈣濃度，使血管擴張，血壓下降。藥效學研究顯示，阿折地平降壓作用起效緩和而且功效持久。此外，阿折地平與血管組織具有高親和性，能減慢心率，具有良好的抗動脈粥樣硬化與保護心臟的作用，可用于動脈粥樣硬化的治療。另一方面，阿折地平副作用較少，除了抗高血壓作用外，幾乎不引起水和鈉滯留，因而在高血壓治療中對腎功能具有有益作用。另外，阿折地平和氨氯地平不同，它幾乎不刺激交感神經活性，從而引起的心悸亢進發生程度低。
目前有關阿折地平多晶研究的文獻并不多，除無定形阿折地平存在外，已報道其具有兩個穩定晶型α晶型(mpl22 123°C，AUC0^24173. 4士51. 6)禾Π β晶型(mpl96 198°C，AUC。_2466.7+20.3)。由于β晶型生物利用度低，目前用于制劑的主要是α晶型。α 晶型具有理想的溶出，但靜電較大，不利于生產操作。發明內容
針對現有技術中阿折地平α晶型靜電大和不利于生產操作的缺點，本發明提供了一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物。本發明提供的阿折地平新晶型具有與已知阿折地平化合物本身相同的用途，也是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可用于制造治療高血壓的藥物。并且，本發明的阿折地平新晶型其熔點在α晶型與β晶型中間，不僅穩定性高，而且靜電作用小，操作簡單，產率高，適合大規模生產。
為實現上述發明目的，本發明采用下述技術方案予以實現
—種阿折地平新晶型，該晶型的X-射線粉末衍射特征吸收峰2 θ值為5. 68、 11. 33,12. 34,13. 18,13. 55,15. 00,16. 26,18. 16,20. 60,21. 50,23. 09,23. 66,24. 62、 27. 19。
本發明所述阿折地平新晶型的熔點在160 165°C。
本發明還提供了阿折地平新晶型的制備方法，將無定形的阿折地平與甲苯以 1 4 1 6 (w/v)用量比混合，加熱至30 60°C，再加入活性炭，攪拌過濾，濾液中加入環己燒，所述環己烷與甲苯的用量比為1 2 2 1 (ν/ν)，再經析晶、過濾、干燥制得阿折地平新晶型。
對上述技術方案的進一步改進所述環己烷與甲苯的用量比優選為等體積比。
本發明還提供了含有所述阿折地平新晶型的藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的阿折地平新晶型。對上述技術方案的進一步改進所述組合物含有藥物上可接受的輔料或載體。對上述技術方案的進一步改進所述組合物含有2% 15%所述阿折地平新晶型，余量為其藥物上可接受的輔料或載體。對上述技術方案的進一步改進所述組合物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑。與現有技術相比，本發明的優點和積極效果是本發明制備的阿折地平新晶型其熔點在α晶型與β晶型中間，具有良好的穩定性，便于儲存、運輸和藥劑制造；而且，所述阿折地平新晶型靜電小，在產品和制劑生產過程中，粘附在包裝材料及生產設備上的明顯少于α晶型，利于操作，不會造成浪費和環境污染。還有，該晶型生產操作簡單，產率高，適合大規模生產。結合附圖閱讀本發明的具體實施方式
后，本發明的其他特點和優點將變得更加清林疋。
圖1為本發明中阿折地平新晶型的X-射線衍射圖譜。圖2為本發明中阿折地平新晶型的DSC圖譜。圖3為本發明中阿折地平α晶型的DSC圖譜。圖4為本發明中阿折地平β晶型的DSC圖譜。
具體實施例方式下面結合附圖和具體實施方式
對本發明的技術方案作進一步詳細的說明。實施例1將無定形阿折地平IOg與40ml甲苯充分混合，加熱至30 40°C。然后加入活性炭2 3g，攪拌過濾，濾液攪拌下加入40ml環己烷，繼續攪拌析晶，經過濾、干燥，得阿折地平的新晶型9. 5g，收率95%，熔點163. 4°C。加熱至40 50°C，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 4g，收率94%，熔點 162. 1°C。加熱至50 60°C，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 4g，收率94%，熔點 162. 7°C。經上述試驗證明，加熱溶解溫度范圍在30 60°C。加熱溫度越高，所需析晶時間越長，所以優選溫度30 40°C。實施例2將無定形阿折地平IOg與40ml甲苯充分混合，加熱至30 40°C。然后加入活性炭2 3g，攪拌過濾，濾液攪拌下加入40ml環己烷，繼續攪拌析晶，經過濾、干燥，得阿折地平的新晶型9. 5g，收率95%，熔點163. 8°C 0用甲苯和環己烷各50ml，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 4g，收率94%， 熔點 163. 7°C。用甲苯和環己烷各60ml，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 3g，收率93%，熔點 162. 2°C。上述實驗結果表明IOg無定形阿折地平，優選甲苯用量為40 60ml。實驗研究發現當IOg阿折地平與40 60ml甲苯混合時，形成的溶液濃度適合生成新晶型。實施例3將無定形阿折地平IOg與40ml甲苯充分混合，加熱至30 40°C。然后加入活性炭2 3g，攪拌過濾，濾液攪拌下加入20ml環己烷，繼續攪拌析晶，經過濾、干燥，得阿折地平的新晶型8. 9g，收率89%，熔點164. I0C0加入40ml環己烷，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 5g，收率95%，熔點 163. 1°C。加入80ml環己烷，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 6g，收率96%，熔點 162. 9°C。上述實驗結果表明環己烷與甲苯的體積用量比為1 2 2 1，優選等體積比。 環己烷過少會造成產率降低，當達到1 1時，阿折地平新晶型幾乎完全析出。實施例4阿折地平的新晶型，差示掃描量熱分析如圖2所示，顯示在160 165°C處有單一吸收峰。該晶型的χ-射線粉末衍射如圖1所示，測試條件χ光管為銅靶，波長1.5406 A; 步長0.019° ；掃描范圍3.000° -29.992°。特征以2 θ衍射角、晶面間距D和相對強度表示見表1。表1、阿折地平新晶型的2 θ衍射角、晶面間距D和相對強度
權利要求
1.一種阿折地平新晶型，其特征在于該晶型的X-射線粉末衍射特征吸收峰2 θ值為 5. 68,11. 33,12. 34,13. 18,13. 55,15. 00,16. 26,18. 16,20. 60,21. 50,23. 09,23. 66,24. 62、 27. 19。
2.根據權利要求1所述的阿折地平新晶型，其特征在于差示掃描熱分析測得阿折地平新晶型熔點在16(T165°C。
3.根據權利要求1所述的阿折地平新晶型的制備方法，其特征在于將無定形的阿折地平與甲苯以1:4 1:6 (w/v)用量比混合，加熱至3(T60°C，再加入活性炭，攪拌過濾，濾液中加入環己烷，所述環己烷與甲苯的用量比為1:2 2:1 (v/v)，再經析晶、過濾、干燥制得阿折地平新晶型。
4.根據權利要求3所述的阿折地平新晶型的制備方法，其特征在于所述環己烷與甲苯的用量比優選為等體積比。
5.含有權利要求1所述阿折地平新晶型的藥用組合物，其特征在于所述組合物含有治療有效量的阿折地平新晶型。
6.根據權利要求5所述阿折地平新晶型的藥用組合物，其特征在于所述組合物含有藥物上可接受的輔料或載體。
7.根據權利要求5所述阿折地平新晶型的藥用組合物，其特征在于所述組合物含有 29Γ15%所述阿折地平新晶型，余量為其藥物上可接受的輔料或載體。
8.根據權利要求5所述阿折地平新晶型的藥用組合物，其特征在于所述組合物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑。
全文摘要
本發明提供了一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物，阿折地平新晶型的X-射線粉末衍射特征吸收峰2θ值為5.68、11.33、12.34、13.18、13.55、15.00、16.26、18.16、20.60、21.50、23.09、23.66、24.62、27.19。所述阿折地平新晶型的制備方法為將無定形的阿折地平與甲苯以1:4~1:6(w/v)用量比混合，加熱，再加入活性炭攪拌過濾，濾液中加入環己烷，環己烷與甲苯的用量比為1:2~2:1(v/v)，再經析晶、過濾、干燥制得阿折地平新晶型。本發明所述阿折地平新結晶藥性持久，靜電較小，具有更高的穩定性，產品收率高，適合大規模生產。
文檔編號C07D401/12GK102503935SQ20111039023
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月30日 優先權日2011年11月30日
發明者宋厚芳, 李延順, 李永剛, 畢文慧, 紀存朋, 趙明媚, 魯大東, 黃清華 申請人:青島黃海制藥有限責任公司