專利名稱：一種α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于合成醫(yī)藥、化工領域，主要涉及一種α，β - 二氨基酸衍生物及其合成方法和應用。
背景技術：
α , β-二氨基酸衍生物是一類構建天然產物和合成藥物的重要骨架結構，在許多海洋生物和天然抗生素結構中均含有此類骨架結構。例如，在抗腫瘤藥博來霉素 (bleomycins)和培洛霉素(ρ印lomycin)以及治結核病藥紫霉素(Viomycin)等眾多藥物結構中均有此類骨架結構。α，β-二氨基酸衍生物也可用于合成眾多其他抗腫瘤藥物， 抗生素，抗真菌藥物。另外，α，β-二氨基酸衍生物可以用作配體(Inorg. Biochem. 1995， 57,279.)及合成砌塊來合成一系列具有生物活性的化合物。此外，其與金屬具有很強的螯合作用，而其這一性質為構建新的抗癌藥物提供了廣闊的空間和前景(Angew. Chem.，Int. Ed. 2005，44，927. Inorg. Biochem. 1994，55，235.)。鑒于α，二氨基酸衍生物的重要作用，發(fā)展具有結構多樣性和官能團多樣性的α，β-二氨基酸類化合物顯得尤為重要。近年來，雖然發(fā)展了一系列不同的路線和合成方法，但是這些路線和合成方法或步驟長、成本高、產率低、操作及后處理煩瑣 (Tetrahedron Lett. 2003,44,4865 ；Tetrahedron Lett. 1996,37,2261 ；Org. Lett. 2004,6, 213.)，或反應底物局限性大，底物合成純化中環(huán)境效益明顯降低(J.Am. Chem. Soc.，2011， 133(22)，pp 8428-8431)，因此其經(jīng)濟價值和環(huán)境效益不高?？梢哉f，具有兩個相鄰手性中心并且具有結構多樣性或易于實現(xiàn)官能團轉化的α，β-二氨基酸衍生物，現(xiàn)在仍然是有機合成化學家面臨的一大難題和挑戰(zhàn)。故而，尋找及發(fā)展一種成本低、收率高、反應條件溫和、選擇性好、底物適用性廣、后處理簡單、操作安全并且環(huán)境效益高的合成方法就顯的十分重要。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術α，β - 二氨基酸衍生物制備方法中所存在的底物普適性差、成本高且環(huán)境不友好等不足，提出了一種α，β-二氨基酸衍生物及其合成方法和應用，本發(fā)明合成方法具有環(huán)境友好、低成本、高收率、反應條件溫和、選擇性好、底物適用性廣、操作安全簡單等優(yōu)點。本發(fā)明提出了一種具有高非對映選擇性、高對映選擇性的新型 α，二氨基酸衍生物，具有抗癌活性和結構多樣性，適用于抗腫瘤、抗生素、抗真菌藥物的制備應用。
發(fā)明內容
本發(fā)明提出了一種α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，以重氮化合物、苯胺、醛酸酯為原料，以金屬路易斯酸、手性磷酸為催化劑，以有機溶劑為溶劑，以4Α分子篩為吸水劑，經(jīng)過一步四組分反應得到所述α，β-二氨基酸衍生物，如下反應式(1)所示
權利要求
1. 一種α，二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以重氮化合物、苯胺、醛酸酯為原料，以金屬路易斯酸、手性磷酸為催化劑，以有機溶劑為溶劑，以4Α分子篩為吸水劑，經(jīng)過一步四組分反應得到所述α，β-二氨基酸衍生物，如下反應式(1)所示
2.根據(jù)權利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸結構如下式(2)所示
3.根據(jù)權利要求1所述的α，β- 二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述金屬路易斯酸是能夠催化重氮分解的金屬化合物，包括金屬銠類，金屬銅類，金屬鈀類，金屬釕類，金屬鋨類，金屬銥類，金屬鈷類，金屬鐵類，金屬鎳類，金屬鉬類；所述有機溶劑包括二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯。
4.根據(jù)權利要求1所述的α，β- 二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法中原料及催化劑的摩爾比為醛酸酯苯胺重氮化合物手性磷酸金屬路易斯酸=1. 0 (1. 0-2. 2) (1. 1-2. 0) (0. 02-0. 05) (0. 01-0. 02)。
5.根據(jù)權利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述4Α分子篩的加入量為500-1000mg/mmol ；所述有機溶劑的加入量為10-30ml/mmol。
6.根據(jù)權利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟將所述苯胺，醛酸酯，4Α分子篩，金屬路易斯酸和手性磷酸溶于所述有機溶劑中，然后加入重氮化合物的有機溶劑溶液，于0-40°C下反應得到所述α，β-二氨基酸衍生物。
7.根據(jù)權利要求1所述的α，β- 二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，對所述反應得到的α，β-二氨基酸衍生物進行分離純化。
8.根據(jù)權利要求7所述的α，二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述分離純化的方法為用乙酸乙酯石油醚體積比為1 15 1 10的流動相進行柱層析。
9.一種根據(jù)權利要求1合成方法所得到的所述α，β - 二氨基酸衍生物，其特征在于，金屬路易斯酸手性磷醆所述α，β - 二氨基酸衍生物如下結構式(3)所示
10.權利要求9所述的α，β-二氨基酸衍生物在制備抗腫瘤、抗生素、抗真菌藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，以重氮化合物、苯胺、醛酸酯為原料，以金屬路易斯酸、手性磷酸為催化劑，以有機溶劑為溶劑，以分子篩為吸水劑，經(jīng)過一步反應得到所述α，β-二氨基酸衍生物。本發(fā)明合成方法具有高原子經(jīng)濟，高選擇性，高收率的優(yōu)勢，并且反應條件溫和，操作簡單安全。本發(fā)明α，β-二氨基酸衍生物具有抗癌活性和結構多樣性，適用于抗腫瘤、抗生素、抗真菌藥物的制備應用。
文檔編號C07C229/36GK102432485SQ20111035797
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月11日 優(yōu)先權日2011年11月11日
發(fā)明者周靜, 孫照栓, 張霞, 楊琍蘋, 胡文浩, 荊常誠, 錢宇 申請人:華東師范大學