專利名稱：1，3，4-三取代吡咯類化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥行業，具體講是一類1，3，4-三取代吡咯類化合物的抗腫瘤應用。吡咯為一含氮的五元雜環，呈現弱的芳香性，并在大量的天然化合物中存在，作為核心結構發揮著重要作用。吡咯類化合物在藥物領域有著廣泛的應用，國際專利文獻號 W08706266 (Al)公布了優秀的抗炎藥鎮痛藥Ketorolac (酮咯酸)，其通過抑制前列腺素的生成而起效。國際專利文獻號W09961476(A1)公布了含吡咯環的化合物SU-5416，為Flk-I/ KDR受體的酪氨酸激酶ATP競爭性抑制劑，可用來治療黑色素瘤，結腸癌等惡性腫瘤。美國專利文獻號US4089951公布了非留體抗炎藥Tolmetin (托美汀)，可競爭性抑制環氧合酶， 用于治療風濕性和類風濕性關節炎、骨關節炎和非關節性疼痛等。多取代吡咯的合成具有挑戰性，文獻CTetrahedr0n，63，(2007),7828-7832)報道了使用Tosmic (對甲苯磺酸異氰酯)合成吡咯環的方法，此方法可以很方便的合成3，4位取代的吡咯化合物(Synthetic Communications, 39, (2009)，531-543)。中國專利文獻號 CN100358866C則提供了一種可以方便合成N-乙烯基和N-溴乙基取代的吡咯化合物，此類化合物有著新穎的共軛結構。但是，文獻從未報道過1，3，4位取代的吡咯化合物在抗腫瘤方面的應用。
發明內容
本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種效果強、副作用小的體外抗腫瘤活性的1，3，4-三取代吡咯類化合物及其制備方法和應用。本發明的目的可以通過以下技術方案來實現一種1，3，4_三取代吡咯類化合物，
其特征在于，該化合物具備如下通式中的結構
權利要求
1. 一種1，3，4_三取代吡咯類化合物，其特征在于，該化合物具備如下通式中的結構
2.根據權利要求1所述的一種1，3，4-三取代吡咯類化合物，其特征在于，所述的R1= H 時，= NO2, R3 = 4-MeO-Ph ；或 = CN，R3 = Ph ；或 = COOEtjR3 = H ；或 = COOEt, R3 = 2，4-Cl2Ph ；或 R2 = CN, R3 = 2，4_Cl2Ph ；或 R2 = CN, R3 = 3-FPh ；或 R2 = COCH3, R3 =3-FPh；或 R2 = COCH3, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 = CNjR3 = 4-FPh ；或 R2 = N02，R3 = 4-FPh ； ^R2 = NO2, R3 = 4-Me ；或 R2 = CN, R3 = 4-BrPh ；或 R2 = CN, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = NO2, R3 =3-ClPh ；或 = NO2, R3 = 2-MePh ；或 = NO2, R3 = 3-MePh ；或 = CN, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = CN, R3 = 4-N02Ph ；或 = NO2, R3 = 4-ClPh ；或 = CN, R3 = 4-ClPh ；或 = NO2, R3 =2-0HPh ；或 = COOEt，R3 = 4-(CH3)2NPh ；或 = COOEt，R3 = 4-MeO-Ph ；或 = PhCO, R3 = Ph ；或 R2 = NO2, R3 = Ph ；或 R2 = PhCO, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = PhCO, R3 = 4-FPh ；或 R2 =PhCO, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = PhCO, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 R2 = PhCO, R3 = 3-FPh ；或 Ii2 = NO2, R3 = 2-ClPh。所述的 R1 = CH = CH2 時，= NO2, R3 = 4-MeO-Ph ；或 = COCH3, R3 = 4-MeO-Ph ；或 R2 =CN, R3 = Ph ；或 R2 = CN，R3 = H ；或 = CN, R3 = 2，4_Cl2Ph ；或 R2 = CN, R3 = 3-FPh ；或 R2 = COCH3,R3 = 3，4-0CH20Ph ；或= CN,R3 = 3，4_0CH20Ph ；或= NO2,R3 = 3，4_0CH20Ph ； R2 = NO2, R3 = 4-FPh ；或 R2 = NO2, R3 = 4-MePh ；或 = COOEt，R3 = 4-MePh ；或 Ii2 = COCH3, R3 = 4-BrPh ；或 R2 = CN, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = NO2, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = NO2, R3 =2-MePh；或 = COCH3, R3 = 3_N02Ph ；或 = NO2, R3 = 3-MePh ；或 = CN, R3 = 4-ClPh ； 或 = PhCO, R3 = 2-ClPh ；所述的 R1 = CH2CH2Br 時，R2 = COCH3, R3 = 3_N02Ph ；或 R2 = COCH3, R3 = 4-(CH3)2NPh ； 或 = COOEt, R3 = Ph ；或 = COOEt, R3 = H ；或 = COOEt, R3 = 4-MeO-Ph ；或 Ii2 = CN, R3 = 2，4-Cl2Ph ；或 = NO2, R3 = 3-FPh ；或 = COCH3, R3 = 3-FPh ；或 = CN, R3 =3-FPh；或 = COCH3, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 R2 = CN, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 R2 = COCH3, R3 =4-FPh；或 = NO2, R3 = 4-FPh ；或 = CN, R3 = 4-FPh ；或 = NO2, R3 = 4-MePh ；或 Ii2 = COCH3, R3 = 4-ClPh ；或 R2 = COCH3, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = CN, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = COCH3, R3 = 2-ClPh ；或 = CN, R3 = 4-ClPh ；或 = NO2, R3 = 4-MeO-Ph ；所述的 R2 = NO2, R3 = 4-MeO-Ph 時，R1 = CH2PK CH3> CH2CH3、(CH3)2CH、(CH3)2CHCH2、或 COCH30
3.—種如權利要求1所述的1，3，4_三取代吡咯類化合物的制備方法，其特征在于，該方法是將3，4- 二取代的吡咯化合物與1，2_ 二溴乙烷、鹵代烷烴或酰氯發生親核取代反應和消除反應，得到目標化合物，合成路線如下
4.根據權利要求3所述的1，3，4-三取代吡咯類化合物的制備方法，其特征在于，所述的3，4_ 二取代的吡咯化合物是將二取代的烯烴同對甲基苯磺酸基甲基異氰發生加成、環合和消除反應，得到目標化合物，合成路線如下
5.根據權利要求4所述的1，3，4-三取代吡咯類化合物的制備方法，其特征在于，所述的加成、環合和消除反應是在二甲亞砜中進行的，反應中還加入了叔丁醇鉀，所述的二取代的烯烴與對甲基苯磺酸基甲基異氰、叔丁醇鉀的摩爾比為1 1.2 1.3，所述的二甲亞砜的使用量為使得二取代的烯烴的濃度為0. lmol/L。
6.根據權利要求3所述的1，3，4_三取代吡咯類化合物的制備方法，其特征在于，所述的3，4_ 二取代的吡咯化合物與1，2_ 二溴乙烷、鹵代烷烴或酰氯的摩爾比為1 (1-3)，所述的親核取代反應和消除反應是將3，4- 二取代的吡咯化合物與1，2_ 二溴乙烷、鹵代烷烴或酰氯加入二甲基甲酰胺中，再加入碳酸鉀在室溫-80°C下反應3-8h，所述的碳酸鉀與3， 4-二取代的吡咯化合物的摩爾比為1 10，所述的二甲基甲酰胺的加入量為使3，4_ 二取代的吡咯化合物的濃度為0. 05-0. lmol/L。
7.—種如權利要求1所述的1，3，4_三取代吡咯類化合物的應用，其特征在于，將1，3， 4-三取代吡咯類化合物用作制備抗腫瘤的藥物。
8.根據權利要求5所述的1，3，4_三取代吡咯類化合物的應用，其特征在于，所述的1，.3，4_三取代吡咯類化合物用作制備治療宮頸癌、乳腺癌或前列腺癌的抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發明涉及一種1，3，4-三取代吡咯類化合物及其制備方法和應用，其特征在于，該化合物具備如下通式中的結構該化合物可作為抗腫瘤藥物應用。與現有技術相比，本發明涉及的一系列的1，3，4-三取代的吡咯類化合物具有較強的體外抗腫瘤活性，以期可以作為一類新型的抗腫瘤藥物。
文檔編號C07D207/333GK102516149SQ20111035140
公開日2012年6月27日 申請日期2011年11月9日 優先權日2011年11月9日
發明者蘭天, 毛振民, 詹曉平 申請人:上海交通大學