專利名稱：達比加群酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及化合物合成技術領域，尤其是達比加群酯的合成方法。
背景技術：
達比加群酯是由德國勃林格殷格翰公司開發出來的，并于2008年4月在德國和英國率先上市，這是繼華法林之后50年來上市的首個新類別ロ服抗凝血藥物。達比加群酯是直接凝血酶抑制劑，具有可以ロ服、強效、無需特殊用藥檢測、藥物相互作用小等特點。2008年，歐洲和加拿大已批準達比加群酯用于防治急性靜脈血栓(VTE)。美國食品和藥物管理局于2010年9月批準了將ロ服抗凝血藥達比加群酯用于房顫(AF)患者卒中預防。2011年2月日本厚生省批準勃林格殷格翰公司的達比加群酯用于非瓣膜病性心律異常(心房顫動AF)患者缺血性中風和全身性血栓發作的預防。德國Borhringer Ingelheim 公司分別于 1998 年(W09837075A1)和 2002 年(J.Med.Chem.，2002，45，1757 1766)報道了達比加群酯的一條合成路線(簡稱:路線I)，
如下所示:
權利要求
1.一種達比加群酯的合成方法，包括以下步驟: ①、式2化合物室溫下與氯化亞砜混合，滴入ニ甲基甲酰胺，氮氣保護下回流2 4小時，減壓蒸餾；殘余物溶于有機溶劑中，逐滴加入式I化合物，再于O _5°C下緩慢加入有機堿，攪拌過夜，水洗，濃縮有機相，經硅膠柱層析后得式3化合物；
2.按權利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟①中所述有機溶劑為四氫呋喃、ニ氯甲烷、こ酸こ酯或こ酸丁酯；所述機堿為4-ニ甲胺基吡唆、吡啶或三こ胺。
3.按權利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟②中所述銨鹽為こ酸銨、甲酸銨或氯化銨。
4.按權利要求1所述的合成方法，其特征在干:步驟③中所述溶劑為體積比為1: 2 2: I的四氫呋喃-水體系、丙酮-水體系、こ酸こ酷-水體系或こ酸丁酷-水體系。
5.按權利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟①中式2化合物與式I化合物的摩爾比為I 2: I。
6.按權利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟③中式4化合物與式11化合物的摩爾比為I 2: 2 3。
全文摘要
本發明公開了一種達比加群酯的合成方法。本發明在合成式3化合物時，以氯化亞砜代替現有技術中的N，N′-羰基二咪唑(CDI)，由于氯化亞砜原料便宜易得，工藝簡單易行，簡化了后處理。而在合成式4化合物中，采用乙醇鈉和銨鹽體系，避免了大量廢酸液的產生，無污染，且操作簡便易行。在合成式6化合物中采用了性質穩定的式11化合物，給生產帶來極大便利，且將原工藝的達比加群酯總收率從36.6％提高至54.8％。
文檔編號C07D401/12GK103087046SQ20111033677
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月31日 優先權日2011年10月31日
發明者辛見 申請人:上海齊月化工有限公司