專利名稱：一種甲鈷胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及化工制藥領域，具體的說，是一種制備甲鈷胺的方法。
背景技術：
甲鈷胺是維生素B12系列產品之一，化學名為鈷-α -[ α -5，6_ 二甲基苯并咪唑基]-鈷-β -甲基鈷胺酰胺，是一個八面體形鈷胺絡合物。分子式為=C63H91CoN13O14P,分子量為1344. 41。甲鈷胺為暗紅色結晶或結晶性粉末，吸濕性強，見光易分解，它是維生素B12 在體內兩種輔酶活性形式之一。甲鈷胺在體內對于神經組織具有良好的傳遞性，通過甲基轉化反應促使核酸、蛋白質、脂質代謝，修復被損傷的神經組織，屬原料藥，被日本藥典所收載。目前，甲鈷胺的制備方法主要包括以下幾種日本專利JPA-49-47899 使羥鈷胺素與二羧酸單甲酯在金屬粉末存在下反應的方法；德國專利2，149，150 (offen):用碘化甲基汞或甲基六氟硅酸氨對羥鈷胺的甲基化反應制備甲鈷胺的方法；日本專利JP-A50-41900 在金屬粉末存在下，在含甲醇的水相中，氰鈷胺和草酸單甲酯反應制備甲鈷胺的方法；德國專利2，058，892 用硼氫化鈉還原氰鈷胺后用對甲苯磺酸甲酯進行甲基化制備甲鈷胺的方法；日本專利JP-B-45-38059 用硼氫化鈉還原氰鈷胺后用碘甲烷進行甲基化制備甲鈷胺的方法；中國專利CN1409723A 在鐵鹽或鈷鹽存在下向含有甲基硫衍生物的氰鈷胺或羥鈷胺溶液中加入硼氫化鈉制備甲鈷胺，之后采用冷卻結晶、丙酮、鹽酸溶液溶解結晶、丙酮結晶制備甲鈷胺的方法；中國專利CN100352829C 在鐵鹽或鈷鹽存在下用硼氫化鈉還原氰鈷胺或羥鈷胺， 加入三甲基硫衍生物完成甲基化反應，之后采用冷卻結晶、丙酮、鹽酸溶液溶解結晶、丙酮結晶制備甲鈷胺的方法；中國專利CN101175764A 在還原劑存在下用碳酸二甲酯對氰鈷胺或羥鈷胺進行甲基化，之后采用冷卻結晶，樹脂提取、甲醇洗脫后丙酮結晶制備甲鈷胺的方法。其中，方法1-5使用了不能通過商購獲得的試劑(草酸甲酯、二羧酸單甲酯、甲基六氟硅酸氨)或有毒試劑(碘甲烷、對甲苯磺酸甲酯)和污染物碘化甲基汞，不易進行工業化生產；方法6與方法7僅在反應階段甲基化試劑和還原劑的加入順序不同；方法6是在甲基化試劑存在的情況下加入硼氫化鈉，該工藝在反應過程的優點為氰鈷胺或羥鈷胺被加入的硼氫化鈉還原為活潑的B12S后，馬上與過量存在待反應液中的甲基化試劑反應生成甲鈷胺，因此反應的副產物少，但缺點在于易生成具有臭味的甲硫醚；方法7的在反應過程中的優點為產生的甲硫醚較少，但由于氰鈷胺或羥鈷胺先被還原為活潑的B12S，因此在加入甲基化試劑的過程中易生成副產物。但兩個方法共同的缺點為①由于其提取的第一步為冷卻以降低甲鈷胺的溶解度而沉淀獲得粗品，由于甲鈷胺在12°C的水中仍有8000ug/ml的溶解度，在酒精中有更高的溶解度，因此，在第一提取時即有約10%的收率損失在液體中，采用該種提取方式時，為獲得高收率，需采用高濃度氰鈷胺反應液，易溶解不完全導致反應不完全；②在采用二價鈷鹽作為氰離子掩蔽劑以促進反應的合成過程中，生成的氰化鈷沉淀在冷卻結晶時同甲鈷胺一起沉淀進入甲鈷胺粗品，須經后續的工藝經加入濃鹽酸并加熱去除，致使多處接觸氰根操作；③甲鈷胺的合成反應是在PH大于10的堿性條件下完成，約Mh的冷卻沉淀在此高PH下對甲鈷胺造成破壞；④采用重結晶的結晶工藝，使得在合成反應中加入的原材料、反應的副產物會附著、包裹在甲鈷胺晶體的表面和內部，因此產品純度低；方法8同樣存在低溫結晶引起的收率損失的弊端，在提取階段，僅采用了簡單的樹脂操作，并在精制階段引入了甲醇、丙酮兩種溶劑，不僅增加溶媒回收系統，而且甲醇的高職業危害成為工業化生產的限制因素。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種甲鈷胺的制備方法，解決現有技術的不足， 在反應中采用低濃度的反應液，采用離心、真空蒸發、樹脂提取、結晶等步驟獲得高收率、高純度、低成本的甲鈷胺工業化制備方法。為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案如下。一種甲鈷胺的制備方法，其步驟包括A、將氰鈷胺、氯化鈷、三甲基碘化亞砜溶解于去離子水中，充分攪拌，得待反應液；B、將硼氫化鈉溶于無水乙醇，所得硼氫化鈉乙醇溶液加入上步所得待反應液進行反應；C、上步反應完畢后，調節溶液的PH為5. 0-7. 0 ；D、上步所得反應液經離心得過濾液；E、真空蒸發上步所得過濾液得濃縮液；F、上步所得濃縮液經大孔樹脂柱吸附、水洗、展層、解析得結晶原液；向結晶原液中加入丙酮，經動態、靜態結晶后，過濾、洗滌、干燥得甲鈷胺成品。作為本發明的一種優選技術方案，步驟A中，所述氰鈷胺的濃度為0. 010-0. 013g/ ml，所述氯化鈷與氰鈷胺的用量重量比為(0.12-0. 17) 1，所述三甲基碘化亞砜與氰鈷胺的用量重量比為(0. 25-0. 32) 1。作為本發明的一種優選技術方案，步驟A中，所得待反應液首先用氮氣除氧，再進行下一步反應。作為本發明的一種優選技術方案，步驟B中，所述硼氫化鈉與氰鈷胺的用量重量比為(0. 34-0. 39) 1，硼氫化鈉與無水乙醇的重量體積比(0.042-0. 048) g 1ml。
作為本發明的一種優選技術方案，步驟B中，將硼氫化鈉溶于無水乙醇后，所得硼氫化鈉乙醇溶液首先用氮氣除氧，再進行下一步反應；硼氫化鈉乙醇溶液與步驟A所得待反應液進行反應時的溫度為20-40°C。作為本發明的一種優選技術方案，步驟C中，調節溶液PH所用的試劑為醋酸。作為本發明的一種優選技術方案，步驟F中所述展層劑為比重為0. 980-0. 990g/ ml的丙酮水溶液。作為本發明的一種優選技術方案，步驟F中所述解析劑為0. 920-0. 940g/ml的丙酮水溶液。作為本發明的一種優選技術方案，步驟F中，獲得結晶原液后對其進行動態、靜態結晶的具體操作方法為，在攪拌下向結晶原液中加入0. 79-0. 80g/ml的丙酮，使得溶液的密度為0. 820-0. 840g/ml，攪拌1- 進行動態結晶，靜置2_4h進行靜態結晶。作為本發明的一種優選技術方案，步驟F中，所述大孔樹脂柱的具體型號為CAD45 或 XADl180。采用上述技術方案所產生的有益效果在于本發明在反應階段采用低濃度的氰鈷胺反應液，保證反應在液相下進行，在甲基化試劑存在的情況下加入硼氫化鈉，在反應完畢立即回調反應液PH至甲鈷胺穩定的PH，保證了反應的高轉化率；在提取階段，增加高速離心、真空蒸發與低濃度反應液相匹配的提取工藝，在精制階段，使用了略帶極性的大孔樹脂，在吸附、水洗階段去除反應中引入的無機離子，在展層階段用展層劑將未反應的氰鈷胺和副產物羥鈷胺和甲鈷胺在樹脂上以不同的色帶進行分離，提高了產品純度；同時采用動、 靜態結晶結合的結晶工藝，并且整個提取精制過程僅引入一種溶劑，整個工藝易于操作，穩定性高，產品收率高，雜質少，成本低。其具體有益效果可列舉如下①本發明采用高速離心分離去除反應沉淀、真空蒸發去除有機溶劑、樹脂提取去除無機鹽及甲鈷胺相似物的工藝，代替低溫沉降結晶工藝，排除了甲鈷胺在12°C時 8000ug/ml的溶解度引起的收率損失，使得產品收率大于92%，同時避免了反應沉淀氰化鈷在提取階段與甲鈷胺一起沉淀后需加入濃鹽酸加熱處理過程引入的異物；在樹脂提取時，在吸附、水洗階段去除了各種無機離子，在展層階段，將甲鈷胺的相似物進行了分離，大幅提高了結晶原液的質量，使得最終產品的含量> 99%，有關物質< ；②本發明采用的反應濃度略低于氰鈷胺在常溫下的溶解度，保證反應在全液相條件下進行，避免了低溫沉降提取工藝中高濃度反應液所帶來的溶解不完全問題及由此引起的低轉化率，本發明的反應轉化率達到98%以上，為產品的高收率奠定了基礎；③在甲基化反應完成后，將反應液的PH由反應結束時大于10調整到甲鈷胺的穩定PH :5. 0-7. 0，減少了長時間高PH對甲鈷胺的破壞；④在樹脂提取、結晶工序中，僅用丙酮一種溶劑，削減了用甲醇解析后的蒸發操作，在工業化生產中僅需配備一套溶媒回收系統，且有效降低了職業健康危害的程度。
具體實施例方式以下實施例詳細說明了本發明。本發明所使用的各種原料及各項設備均為常規市售產品，均能夠通過市場購買直接獲得。實施例1
一種甲鈷胺的制備方法，其步驟包括A、在反應罐中，將50g氰鈷胺、6g氯化鈷、13g三甲基碘化亞砜溶解于4L去離子水中，充分攪拌，得待反應液，通入氮氣除氧40分鐘，氮氣的純度> 99. 99% ；B、將17g硼氫化鈉溶于400ml無水乙醇中，此無水乙醇中水分< 3%，氮氣除氧25分鐘后，再將其加入反應罐進行反應，其中氮氣的純度> 99. 99 %，反應溫度控制在 20-40 0C ；C、上步反應完畢后，PH為10. 43，用20%的醋酸將反應液PH調節為5.85 ；D、上步所得反應液經轉速為12000rpm的離心機過濾得過濾液；E、上步所得過濾液在65-70°C的溫度條件下進行真空蒸發，得到3250ml濃縮液；F、將上步所得濃縮液以lL/h的流速吸附在內裝4L CAD45的大孔樹脂柱上，水洗后以500ml/h的流量將密度為0. 990g/ml的丙酮水溶液進行展層，待出口液變為無色后，以 700ml/h的流量用密度為0. 930g/ml的丙酮水溶液進行解析，得到1620ml結晶原液；在攪拌下，向結晶原液中加入密度為0. 790g/ml的丙酮至溶液的密度為0. 830g/ml ；攪拌lh，靜置汕后，過濾、洗滌、干燥得到46. 27g甲鈷胺。本實施例得到的甲鈷胺按照日本藥典檢測方法檢驗，含量為99. 74%，有關物質為 0. 86%,甲鈷胺的收率為92. 54%。實施例2一種甲鈷胺的制備方法，其步驟包括A、在反應罐中，將50g氰鈷胺、7g氯化鈷、15g三甲基碘化亞砜溶解于4L去離子水中，充分攪拌，得待反應液，通入氮氣除氧40分鐘，氮氣的純度> 99. 99% ；B、將18g硼氫化鈉溶于400ml無水乙醇中，此無水乙醇中水分彡3%，氮氣除氧25分鐘后，再將其加入反應罐進行反應，其中氮氣的純度> 99. 99%，反應溫度控制在 20-40 0C ；C、上步反應完畢后，PH為10. 39，用20%的醋酸將反應液PH調節為5. 97 ；D、上步所得反應液經轉速為12000rpm的離心機過濾得過濾液；E、上步所得過濾液在65-70°C的溫度條件下進行真空蒸發，得到3170ml濃縮液；F、將上步所得濃縮液以lL/h的流速吸附在內裝4L CAD45的大孔樹脂柱上，水洗后以500ml/h的流量將密度為0. 985g/ml的丙酮水溶液進行展層，待出口液變為無色后，以 700ml/h的流量用密度為0. 935g/ml的丙酮水溶液進行解析，得到1640ml結晶原液；在攪拌下，向結晶原液中加入密度為0. 790g/ml的丙酮至溶液的密度為0. 830g/ml ；攪拌lh，靜置3h后，過濾、洗滌、干燥得到46. 73g甲鈷胺。本實施例得到的甲鈷胺按照日本藥典檢測方法檢驗，含量為99. 81%，有關物質為 0. 74%,甲鈷胺的收率為93. 46%。實施例3一種甲鈷胺的制備方法，其步驟包括A、在反應罐中，將50g氰鈷胺、8. 5g氯化鈷、15. 7g三甲基碘化亞砜溶解于4L去離子水中，充分攪拌，得待反應液，通入氮氣除氧40分鐘，氮氣的純度> 99. 99% ；B、將19. Ig硼氫化鈉溶于400ml無水乙醇中，此無水乙醇中水分< 3%，氮氣除氧25分鐘后，再將其加入反應罐進行反應，其中氮氣的純度> 99. 99%，反應溫度控制在20-40 0C ；C、上步反應完畢后，PH為10. 51，用20%的醋酸將反應液PH調節為6. 15 ；D、上步所得反應液經轉速為12000rpm的離心機過濾得過濾液；E、上步所得過濾液在65_70°C的溫度條件下進行真空蒸發，得到3170ml濃縮液；F、將上步所得濃縮液以lL/h的流速吸附在內裝4L XADl 180的大孔樹脂柱上，水洗后以500ml/h的流量將密度為0. 990g/ml的丙酮水溶液進行展層，待出口液變為無色后， 以700ml/h的流量用密度為0. 935g/ml的丙酮水溶液進行解析，得到1550ml結晶原液；在攪拌下，向結晶原液中加入密度為0. 795g/ml的丙酮至溶液的密度為0. 830g/ml ；攪拌lh， 靜置汕后，過濾、洗滌、干燥得到46. 77g甲鈷胺。本實施例得到的甲鈷胺按照日本藥典檢測方法檢驗，含量為99. 62%，有關物質為 0. 75%,甲鈷胺的收率為93. 54%。上述描述僅作為本發明可實施的技術方案提出，不作為對其技術方案本身的單一限制條件。
權利要求
1.一種甲鈷胺的制備方法，其特征步驟包括A、將氰鈷胺、氯化鈷、三甲基碘化亞砜溶解于去離子水中，充分攪拌，得待反應液；B、將硼氫化鈉溶于無水乙醇，所得硼氫化鈉乙醇溶液加入上步所得待反應液進行反應；C、上步反應完畢后，調節溶液的PH為5.0-7. 0 ；D、上步所得反應液經離心得過濾液；E、真空蒸發上步所得過濾液得濃縮液；F、上步所得濃縮液經大孔樹脂柱吸附、水洗、展層、解析得結晶原液；向結晶原液中加入丙酮，經動態、靜態結晶后，過濾、洗滌、干燥得甲鈷胺成品。
2.根據權利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟A中，所述氰鈷胺的濃度為0.010-0. 013g/ml，所述氯化鈷與氰鈷胺的用量重量比為(0.12-0. 17) 1，所述三甲基碘化亞砜與氰鈷胺的用量重量比為(0.25-0. 32) 1。
3.根據權利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟A中，所得待反應液首先用氮氣除氧，再進行下一步反應。
4.根據權利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟B中，所述硼氫化鈉與氰鈷胺的用量重量比為(0.34-0.39) 1，硼氫化鈉與無水乙醇的重量體積比 (0.042-0. 048)g Imlo
5.根據權利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟B中，將硼氫化鈉溶于無水乙醇后，所得硼氫化鈉乙醇溶液首先用氮氣除氧，再進行下一步反應；硼氫化鈉乙醇溶液與步驟A所得待反應液進行反應時的溫度為20-40°C。
6.根據權利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟C中，調節溶液PH所用的試劑為醋酸。
7.根據權利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟F中所述展層劑為比重為0. 980-0. 990g/ml的丙酮水溶液。
8.根據權利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟F中所述解析劑為 0. 920-0. 940g/ml的丙酮水溶液。
9.根據權利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟F中，獲得結晶原液后對其進行動態、靜態結晶的具體操作方法為，在攪拌下向結晶原液中加入0. 79-0. 80g/ml 的丙酮，使得溶液的密度為0. 820-0. 840g/ml，攪拌1- 進行動態結晶，靜置2_4h進行靜態結晶。
10.根據權利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟F中，所述大孔樹脂柱的具體型號為CAD45或XADl 180。
全文摘要
本發明公開了一種甲鈷胺的制備方法，其步驟包括A、將氰鈷胺、氯化鈷、三甲基碘化亞砜溶解于去離子水中，得待反應液；B、將硼氫化鈉溶于無水乙醇，加入上步所得待反應液進行反應；C、調節溶液的PH為5.0-7.0；D、離心得過濾液；E、真空蒸發過濾液得濃縮液；F、濃縮液經大孔樹脂柱吸附、水洗、展層、解析得結晶原液；向結晶原液中加入丙酮，經動態、靜態結晶后，過濾、洗滌、干燥得甲鈷胺成品。本發明在反應中采用低濃度的反應液，采用離心、真空蒸發、樹脂提取、結晶等步驟獲得高收率、高純度、低成本的甲鈷胺工業化制備方法。
文檔編號C07H1/00GK102391340SQ201110336279
公開日2012年3月28日 申請日期2011年10月31日 優先權日2011年10月31日
發明者張拴兵, 王玉峰 申請人:河北玉星生物工程有限公司