專利名稱：一種r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-芐基丙酰胺-d-酒石酸鹽及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種手性藥物中間體R- (“) -2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽及其制備方法，特別涉及(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺對映體混合物的拆分、回收、消旋、再拆分工藝。
背景技術：
R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺，如式V結構所示，英文名稱 Lacosamide,中文名稱拉考沙胺(又名拉科酰胺)，是比利時UCB醫藥有限公司開發的第三代治療癲癇和神經性疼痛的藥物，該藥已于2008年9月和2008年10月分別獲得歐盟委員會和美國食品藥物管理局(FDA)的批準。該藥是一種具有良好耐受性且藥物相互作用低的新型廣譜抗癲癇藥物，具有廣闊的臨床應用前景。R-(-)_2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺是制備Lacosamide的重要中間體，如式III結構所示，式V和式III具體結構如下
權利要求
1.一種R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽，為式I結構的化合物，其結構如下
2.一種如權利要求1所述的R-(-)_2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽的制備方法，包括以下步驟以(R/S) -2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺對映體混合物為原料，以D-酒石酸為拆分劑，在同一拆分溶劑體系中，經拆分反應，析晶，過濾，一步拆分得到R- (“) -2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽濾餅，濾液含有S- (+) -2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽和殘余的R-(-)_2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的原料中R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺與S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺的摩爾比為99 0.6 1。
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺對映體混合物與D-酒石酸的摩爾比為1 0. 3 1. 5。
5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的拆分溶劑為C1-C4低級醇與水組成的混合溶劑或C1-C4低級醇；所述的C1-C4低級醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種或者多種；所述的C1-C4低級醇與水組成的混合溶劑中C1-C4低級醇的體積百分數為10% 99. 99%。
6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的拆分溶劑的體積為1.5mL 25mL/克原料。
7.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的拆分反應的溫度為-20°C至體系的回流溫度。
8.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，析晶需要加入R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽晶種。
9.如權利要求2或8所述的制備方法，其特征在于，析晶加入R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽晶種的溫度為20°C 40°C。
10.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括步驟將含有S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽和殘余R-(-)_2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽的濾液，采用堿化除酸、萃取、濃縮方法得到富含S異構體的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺對映體混合物，富含S異構體的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺對映體混合物在50°C 130°C加熱Ih 30h進行消旋，得到回收的 (R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺對映體混合物，回收的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺對映體混合物回用。
11.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述的消旋的溫度為80°C 120°C， 所述的消旋的時間為5h 15h。
12.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述的消旋在有溶劑的條件下進行， 所述的溶劑為水、氨水、乙醇、異丙醇、正丁醇、甲苯中的一種或者多種。
13.如權利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑的質量為富含S異構體的 (R/S) -2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺對映體混合物質量的0. 01 10倍。
全文摘要
本發明公開了一種新手性藥物中間體R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽，如式I結構所示。本發明還公開了一種R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽的制備方法，包括以下步驟以(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺對映體混合物為原料，以D-酒石酸為拆分劑，在同一拆分溶劑體系中，經拆分反應，析晶，過濾，一步拆分得到高光學純度的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺-D-酒石酸鹽濾餅，濾液經消旋回收原料，提高了原料的利用率。本發明方法，在同一拆分溶劑體系中一步完成拆分，制備簡單、可操作性強，易于工業化生產，具有廣闊的應用前景。
文檔編號C07C237/22GK102516114SQ20111033561
公開日2012年6月27日 申請日期2011年10月28日 優先權日2011年10月28日
發明者俞迪虎 申請人:杭州迪克化工技術有限公司