專利名稱：一種6-羥基-2(1h)-喹啉酮化合物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種固體酸堿催化的串聯反應制6-羥基-2 (IH)-喹啉酮化合物的方法。
背景技術：
6-羥基-2 (IH)-喹啉酮類化合物是血小板cAMP特異性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑， 能有效的抑制血小板聚集，由于心肌和血管平滑肌內也存在cAMP PDE，其抑制劑同時能增強心肌收縮力并擴張血管。因此，許多2(1H)_喹啉酮類化合物均有不同程度的強心、降壓作用，其中6-羥基-2 (IH)-喹啉酮類化合物都有很好的抑制血小板聚集作用，對防治心肌梗塞、中風等心血管疾病有重要意義。因此，圍繞這些新藥開展系列喹啉酮藥物中間體的合成研究，開發可工業化生產的工藝路線是非常重要的。
發明內容
為了緩解現有技術的不足和缺陷，本發明目的在于提供一種在離子液體反應介質中，固體堿和固體酸催化下，用串聯反應合成可用作心血管藥物中間體6-羥基-2 (IH)-喹啉酮化合物的制備方法，該方法有利于規模化工業生產。為了實現上述目的本發明采用如下技術方案
6-羥基-2(1H)_喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟在三口瓶中依次加入4-甲氧基苯胺、離子液體、固體堿催化劑和肉桂酰氯，在10 120°C溫度下攪拌反應1 8小時，反應結束，直接加入固體酸催化劑，加熱至100 150°C，繼續攪拌反應1 12小時，反應結束后冷卻，采用有機溶液萃取，萃取液濃縮，殘余物用甲醇重結晶，得白色固體產物。所述的6-羥基-2 (IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于所述的4-甲氧基苯胺、離子液體、固體堿催化劑和肉桂酰氯的重量份比例為1:(1-10):(1-10):(1-10).所述的6-羥基-2 (IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于所述的4-甲氧基苯胺、離子液體、固體堿催化劑和肉桂酰氯的重量份比例為1 :(3-5) :(3-5) (3-5)。所述的6-羥基-2 (IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于所述的離子液體為1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽，其中烷基為含碳原子數n=l 8的烷基，所述的反應結束后的處理方法為當離子液體使用1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體時，有機溶劑采用甲苯萃取；當用1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽離子液體時，有機溶劑采用二氯甲烷萃取。所述的6-羥基-2 (IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于所述的在加入固體堿后的反應溫度優選為70 100°C，反應時間優選為3 5小時。所述的6-羥基-2 (IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于所述的在加入固體酸催化劑后的反應溫度優選為110 130°c，反應時間優選為8 10小時，所述的固體酸催化劑選自固體酸催化劑SO/7 SnO2-Fii2O3或&0827 SnO2-Fii2O3或SO/—/ SnO2-ZnO或S2O82V SnO2-ZnO 或 S0427 SnO2-Al2O3 或 &0827 SnO2- Al2O3。所述的6-羥基-2 (IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于所述的固體堿催化劑為磁性鎂鋁水滑石制得的磁性固體堿。本發明的有益效果
本發明合成方法簡便，原料便宜易得，收率好，成本低，適宜于進行工業化操作。
具體實施例方式實施例1 在150ml三口瓶中，加入4-甲氧基苯胺(3. 69 g, 0.3 mol),肉桂酰氯(5. 3g, 0. 32 mol),固體堿催化劑18 g，1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽18 g， 在100°C攪拌下反應3小時后，加入固體酸催化劑S042_/ SnO2-Al2O3 18 g，然后緩慢升溫到 120°C，繼續攪拌反應8小時，用甲苯30 mL萃取三次，合并甲苯層，濃縮，濃縮物用甲醇重結晶，得白色固體1. 55g，收率80%，m. p. >300°C。實施例2 在150ml三口瓶中，加入4_甲氧基苯胺(3. 69 g, 0. 3 mol),肉桂酰氯 (5. 3g, 0. 32 mol),固體堿催化劑36 g，1_辛基_3_甲基咪唑六氟磷酸鹽36 g，在70°C攪拌下反應5小時后，加入固體酸催化劑S042_/ SnO2-Al2O3 18 g，然后緩慢升溫到150°C，繼續攪拌反應10小時，用二氯甲烷30 mL萃取三次，合并二氯甲烷層，濃縮，濃縮物用甲醇重結晶，得白色固體U5g，收率80%。實施例3 在150ml三口瓶中，加入4_甲氧基苯胺(3. 69 g, 0. 3 mol),肉桂酰氯 (5. 3g, 0. 32 mol),固體堿催化劑36 g，1_ 丁基_3_甲基咪唑六氟磷酸鹽36 g，在80°C攪拌下反應10小時后，加入固體酸催化劑SO/7 SnO2-Fe2O3 36 g，然后緩慢升溫到100°C，繼續攪拌反應10小時，用二氯甲烷30 mL萃取三次，合并二氯甲烷層，濃縮，濃縮物用甲醇重結晶，得白色固體U5g，收率80%。實施例4 在150ml三口瓶中，加入4-甲氧基苯胺(3.69 g, 0.3 mol),肉桂酰氯 (5. 3g, 0. 32 mol)，固體堿催化劑3. 6 g，1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽10 g，在80°C 攪拌下反應10小時后，加入固體酸催化劑SO/7 SnO2-Fe2O3 36 g，然后緩慢升溫到150°C， 繼續攪拌反應10小時，用甲苯30 mL萃取三次，合并甲苯層，濃縮，濃縮物用甲醇重結晶，得白色固體1.55g，收率80%。實施例5 在150ml三口瓶中，加入4_甲氧基苯胺(3. 69 g, 0. 3 mol),肉桂酰氯 (5. 3g, 0. 32 mol)，固體堿催化劑18g，1-己烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽18 g，在80°C 攪拌下反應10小時后，加入固體酸催化劑&0827 SnO2-Fe2O3 36 g，然后緩慢升溫到150°C， 繼續攪拌反應10小時，用甲苯30 mL萃取三次，合并甲苯層，濃縮，濃縮物用甲醇重結晶，得白色固體1.55g，收率80%。
權利要求
1.一種6-羥基-2 (IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟在三口瓶中依次加入4-甲氧基苯胺、離子液體、固體堿催化劑和肉桂酰氯，在10 120°C溫度下攪拌反應1 8小時，反應結束，直接加入固體酸催化劑，加熱至100 150°C，繼續攪拌反應1 12小時，反應結束后冷卻，采用有機溶液萃取，萃取液濃縮，殘余物用甲醇重結晶，得白色固體產物。
2.根據權利要求1所述的6-羥基-2(1H)_喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于 所述的4-甲氧基苯胺、離子液體、固體堿催化劑和肉桂酰氯的重量份比例為1 :(1-10) (1-10) =(I-IO)0
3.根據權利要求2所述的6-羥基-2(IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于所述的4-甲氧基苯胺、離子液體、固體堿催化劑和肉桂酰氯的重量份比例為1 :(3-5):(3-5): (3-5)。
4.根據權利要求1所述的6-羥基-2(IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于所述的離子液體為1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽，其中烷基為含碳原子數n=l 8的烷基，所述的反應結束后的處理方法為當離子液體使用1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體時，有機溶劑采用甲苯萃取；當用1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽離子液體時，有機溶劑采用二氯甲烷萃取。
5.根據權利要求1所述的6-羥基-2(IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于所述的加入固體堿后的反應溫度優選為70 100°C，反應時間優選為3 5小時。
6.根據權利要求1所述的6-羥基-2(IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于 所述的在加入固體酸催化劑后的反應溫度優選為110 130°C，反應時間優選為8 10小時，所述的固體酸催化劑選自固體酸催化劑S042_/ SnO2-Fe2O3或&082_/ SnO2-Fe2O3或S042_/ SnO2-ZnO ^ S2O82V SnO2-SiO 或 S0427 SnO2-Al2O3 或 S2O8V SnO2- Al2O3。
7.根據權利要求1所述的6-羥基-2(IH)-喹啉酮化合物的制備方法，其特征在于所述的固體堿催化劑為磁性鎂鋁水滑石制得的磁性固體堿。
全文摘要
本發明公開了一種6-羥基-2(1H)-喹啉酮化合物的制備方法，其主要是將4-甲氧基苯胺、離子液體、固體堿催化劑和肉桂酰氯混合反應,然后再加入固體酸催化劑繼續攪拌反應，反應結束后冷卻，萃取、重結晶得白色固體產物。本發明合成方法簡便，原料便宜易得，收率好，成本低，適宜于進行工業化操作。
文檔編號C07D215/20GK102424669SQ20111033216
公開日2012年4月25日 申請日期2011年10月28日 優先權日2011年10月28日
發明者蘭亞玲, 胡孔虎, 陳方 申請人:池州方達科技有限公司, 陳方