專利名稱：高對映體選擇性制備(s)- 奧美拉唑的方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種高對映體選擇性制備(S)-奧美拉唑的方法。
背景技術：
奧美拉唑是質子泵抑制劑，既能有效地抑制胃酸分泌，并用作抗潰瘍劑。從更普遍的角度來說，奧美拉唑可以用于預防和治療哺乳動物特別是人的胃酸有關的疾病。化合物 (S)-奧美拉唑，化學名(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-卩比啶基)甲基]亞硫酰基]-IH-苯并咪唑及其藥用鹽描述于EP5U9。奧美拉唑的特別金屬鹽描述于EP124495 中。在不對稱取代的亞砜化合物中，硫原子是手性的。奧美拉唑的手性就表現在亞砜的硫原子上，事實上，奧美拉唑實際上是以一對對映異構體的形式存在的；(s)-(-)對映體被稱為艾美拉唑。由奧美拉唑的單一對映體得鈉、鎂、鋰、鉀、鈣和季銨鹽及其制備方法公開于 W09427988，通過手性酰基官能團形成非對映異構體酯的方法進行分離，再在堿性條件下水解得到單一對映體得奧美拉唑。W004/002982公開了奧美拉唑鈉鹽在D-酒石酸二乙酯、鈦絡合物、堿和L-扁桃酸的存在下，得到L-扁桃酸-(S)-奧美拉唑鈦絡合物，堿性溶液處理即可以得到奧美拉唑的單一對映體。W09617076公開了利用微生物氧化前手性硫醚的方法制備奧美拉唑的單一對映體。W09617077公開了利用微生物還原消旋砜的方法制備奧美拉唑的單一對映體。WO 9702261公開了利用溶液中奧美拉唑消旋體溶液析出的方法，提高濾液中奧美拉唑的光學活性。W09828294公開了 S-奧美拉唑自由堿的晶體形態。WO 00/44744公開了(S)-奧美拉唑鉀鹽的新晶態形式。W003/008406公開了通過氧化硫醚和控制pH去除砜雜質的改良方法制備苯并咪唑類型的化合物。W098/54171公開了制備(S)-奧美拉唑的鎂鹽三水合物的方法，其中用(S)-奧美拉唑的鉀鹽作中間體。按照現有的技術將(S)-奧美拉唑的鉀鹽結晶為甲醇溶劑化物。W096/01623公開了包含例如(R)-和(S)-奧美拉唑的鎂鹽的藥物劑型。W09602535公開了在手性雙齒配體酒石酸二乙酯、鈦金屬絡合物和堿的存在下，不對稱催化氧化前手性硫醚5-甲氧基-2- [ [ (4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-IH-苯并咪唑(奧美拉唑硫醚)制備奧美拉唑及其鹽的單一對映體的方法。W003/089408公開了在手性單齒配體(S)-(+)-扁桃酸酯、鈦或者鉻絡合和堿的存在下，立體選擇性氧化奧美拉唑硫醚的方法制備奧美拉唑的單一對映體。
CN1810803A公開了利用手性雙齒配體(R，R)或者(S，S)_l，2_ 二溴-苯基)-1，2- 二醇，金屬鈦試劑和叔丁基過氧化氫立體選擇性氧化奧美拉唑硫醚的方法制備奧美拉唑的單一對映體。在上述制備奧美拉唑單一對映體的公開專利中，主要有以下三種方法一是采用手性拆分試劑的方法對消旋體奧美拉唑進行拆分，但是傳統的拆分方法很難有效的對奧美拉唑自由堿進行拆分，而且這種方法會浪費一半的奧美拉唑原料(如WO 9427988， W004/002982) ；二是采用生物化學的方法，使用生物酶來對奧美拉唑硫醚進行氧化或者對奧美拉唑砜進行還原，得到奧美拉唑的單一對映體，但是這種方法需要專門的實驗裝置和實驗方法，相對過于繁瑣和麻煩(如W09617076，W09617077)；三是采用不對稱氧化法，使用手性的輔基或者催化劑制備奧美拉唑的單一對映體，這種方法相對于前兩者來說方便易行 (如WO 9602535，W003/089408)。但是目前這種方法也有著明顯的缺陷1)需要大量的特殊有機堿；二異丙基乙基胺，這增加了成本和操作的復雜性。2、得到的(S)-奧美拉唑手性純度純度不夠高。本專利采用一步氧化法，操作簡便，本發明的對映體選擇性氧化體系不需要外加任何有機堿，本發明方法得到的(S)-奧美拉唑ee值可以達到100%。
發明內容
本發明公開了一種對映體選擇性催化氧化方法制備光學純對映體(S)-奧美拉唑的方法。本發明提供了一種簡單的方法制備光學純度對映體(S)-5-甲氧基-2_[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-IH-苯并咪唑(簡稱(S)-奧美拉唑)的方法，即在手性試劑存在的情況下，不加任何有機堿，使用氧化劑直接氧化5-甲氧基-2_[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-IH-苯并咪唑。本發明方法得到的(S)-奧美拉唑ee值可以達到100%。本發明描述的通過對映體選擇性催化氧化的方法制備的化合物是光學純度對映體(S)--5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-IH-苯并咪唑((S)-奧美拉唑)。該反應式如下所述
HH本發明制備光學純對映體(S)-奧美拉唑的方法包括以下步驟將手性配體、四異丙醇鈦、奧美拉唑硫醚和過氧化氫異丙苯在-20°C到30°C反應1 48小時；反應后加入堿性水溶液淬滅反應即得，其中手性配體為(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。其反應中過氧化氫異丙苯為氧化劑。手性配體優選的是(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇。其中奧美拉唑硫醚、手性配體、四異丙醇鈦、過氧化氫異丙苯的摩爾比優選: 1 0.5 1 0.1 0.5 1 3。更優選1 1 0. 5 2. 32。上述反應優選在選自己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、乙醚、叔丁基醚、DMF、NMP,乙腈的一種或幾種的溶劑中進行。更優選的反應溶劑是乙腈。本發明的制備方法是反應過程中制備雙齒配體鈦絡合物催化劑，然后再進行氧化反應。上述反應中優選先加入手性配體和四異丙醇鈦(Ti (OiPr)4)反應10到60分鐘后再加入奧美拉唑硫醚和過氧化氫異丙苯反應。手性配體和四異丙醇鈦反應是為了制備雙齒配體鈦絡合物催化劑，該反應溫度優選0°c到30°C，更優選10°C到20°C。反應時間更優選10到15分鐘。氧化反應溫度為-20°C到30°C，優選的為10°C到20°C。氧化時間為1到48小時， 優選時間是2到5小時。上述方法制備的(S)-奧美拉唑可以進一步純化，純化方法包括通過反應溶液中加入堿性水溶液調節至堿性后分出水相，然后加入酸性水溶液或者有機酸調節中性，有機溶劑萃取，重結晶。優選的方法為反應體系中先加入甲苯，然后加入的氨水，合并氨水層， 在冰水浴中用冰乙酸調PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮萃取，合并有機層，旋蒸出4-甲基-2-戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用乙腈溶解，然后加入NaOH溶液攪拌，過濾，真空干
O本發明還包括一種制備(S)-奧美拉唑鈉的方法，包括將上述制備的(S)-奧美拉唑溶于乙腈中，然后加入NaOH溶液攪拌，抽濾，干燥即得。本發明還包括一種制備(S)-奧美拉唑鎂一水合物的方法，還包括將上述制備的 (S)-奧美拉唑鈉溶于水，攪拌下向溶液中滴加氯化鎂溶液，抽濾，干燥即得。本制備方法中，此體系中嚴禁杜絕水，水在此反應中起不利影響，參照實施例1方法，投料比例如下投料比例如下奧美拉唑硫醚1-氨基-2-茚醇Ti(OiPr)4 過氧化氫異丙苯的摩爾比為1 1 0.5 2.32。在滴加2滴水的情況下，產率為41%，ee值為 43%。
圖1是奧美拉唑中對映異構體手性純度的HPLC圖；圖2是(S)-奧美拉唑鈉的光學純度測試的HPLC圖；圖3是(S)-奧美拉唑鎂一水合物的光學純度測試的HPLC圖；圖4是(S)-奧美拉唑鎂一水合物的差熱分析(TG)圖；圖5是⑶-奧美拉唑鈉1H-NMR圖；圖6是(S)-奧美拉唑鎂一水合物1H-NMR圖；圖7是(S)-奧美拉唑鈉質譜圖；圖8是(S)-奧美拉唑鎂一水合物質譜圖。
具體實施例方式實施例1(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. Olmol溶于20ml乙腈中，攪拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(0. Olmol)，降溫至15°C，然后慢慢滴加過氧化氫異丙苯0. 0232mol，繼續反應4小時，向反應體系中加入20ml甲苯，攪拌lOmin， 然后加入12. 5%的氨水(50ml*3)各攪拌20min合并氨水層，然后在冰水浴中用冰乙酸調 pH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有機層，在55°C時旋蒸出4-甲基-2-戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液攪拌2 3h，過濾，400C以下真空干燥，純化后得到2. 36克(S)-奧美拉唑鈉。收率64% ； Ee(% ) 85% ；其HPLC圖見圖2。奧美拉唑中對映異構體手性純度的HPLC圖見圖1。手性HPLC條件為手性Chiralcel OZ-H分析柱，以乙醇二乙胺=1000 1為流動相，流速為0. 4mL/min，柱溫35°C，紫外檢測在220nm。保留時間為ts = 11. 368。實施例2(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 005mol溶于20ml 二氯甲烷中，攪拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(0. Olmol)，降溫至_12°C，然后慢慢滴加過氧化氫異丙苯0. Olmol，繼續反應8小時，向反應體系中加入20ml甲苯，攪拌lOmin， 然后加入12.5%的氨水(50ml*3)各攪拌20min合并氨水層，然后在冰水浴中用冰乙酸調 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有機層，在55°C時旋蒸出4-甲基-2-戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液攪拌2 3h，過濾，400C以下真空干燥，純化后得到1. 58克(S)-奧美拉唑鈉。收率43% ； Ee(% ) :85%。實施例3(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 0067mol溶于20ml 二氯甲烷中，攪拌下加入 Ti (OiPr)4(0. 005mol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(0. Olmol)，降溫至0°C，然后慢慢滴加過氧化氫異丙苯0. 015mol，繼續反應6小時，向反應體系中加入20ml甲苯，攪拌lOmin， 然后加入12. 5%的氨水(50ml*3)各攪拌20min合并氨水層，然后在冰水浴中用冰乙酸調 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有機層，在55°C時旋蒸出4-甲基-2-戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液攪拌2 3h，過濾，400C以下真空干燥，純化后得到1. 91克(S)-奧美拉唑鈉。收率52% ； Ee(% ) :60%。實施例4(1R，2S)-1_氨基-2-茚醇0. Olmol溶于20ml 二氯甲烷中，攪拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(0. Olmol)，降溫至15°C，然后慢慢滴加過氧化氫異丙苯0. 0232mol，繼續反應4小時，向反應體系中加入20ml甲苯，攪拌lOmin， 然后加入12.5%的氨水(50ml*3)各攪拌20min合并氨水層，然后在冰水浴中用冰乙酸調 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有機層，在55°C時旋蒸出4-甲基-2-戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液攪拌2 3h，過濾，400C以下真空干燥，純化后得到2. 02克(S)-奧美拉唑鈉。收率55% ； Ee(% ) :78%。實施例5(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 005mol溶于20ml甲苯中，攪拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(0. Olmol)，降溫至_12°C，然后慢慢滴加過氧化氫異丙苯0. Olmol，繼續反應10小時后向體系中加入12. 5%的氨水(50ml*3)各攪拌20min合并氨水層，然后在冰水浴中用冰乙酸調pH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮 (50ml*3)萃取，合并有機層，在55°C時旋蒸出4-甲基_2_戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用20ml的乙腈溶解，然后加入0. 8g50%的NaOH溶液攪拌2 3h，過濾，40°C以下真空干燥， 純化后得到1.66克(S)-奧美拉唑鈉。收率45% ；Ee(% ) :94%。實施例6(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. Olmol溶于20ml甲苯中，攪拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(0. Olmol)，降溫至0°C，然后慢慢滴加過氧化氫異丙苯0. 0232mol，繼續反應6小時后向反應體系中加入12. 5%的氨水(50ml*3) 各攪拌20min合并氨水層，然后在冰水浴中用冰乙酸調pH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有機層，在55°C時旋蒸出4-甲基_2_戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用20ml的乙腈溶解，然后加入0. 8g50%的NaOH溶液攪拌2 3h，過濾，40°C以下真空干燥，純化后得到2. 28克(S)-奧美拉唑鈉。收率62% ；Ee(% ) 74%0實施例7(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 0067mol溶于20ml NMP中，攪拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(0. Olmol)，降溫至0°C，然后慢慢滴加過氧化氫異丙苯0.0232mol，繼續反應7小時，向反應體系中加入20ml甲苯，攪拌lOmin， 然后加入12. 5%的氨水(50ml*3)各攪拌20min合并氨水層，然后在冰水浴中用冰乙酸調 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有機層，在55°C時旋蒸出4-甲基-2-戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液攪拌2 3h，過濾，400C以下真空干燥，純化后得到1. 32克(S)-奧美拉唑鈉。收率36% ； Ee(% ) :48%。實施例8(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 005mol溶于20ml乙腈中，攪拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(0. Olmol)，降溫至_20°C，然后慢慢滴加過氧化氫異丙苯0. Olmol，繼續反應20小時，向反應體系中加入20ml甲苯，攪拌lOmin， 然后加入12. 5%的氨水(50ml*3)各攪拌20min合并氨水層，然后在冰水浴中用冰乙酸調 pH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有機層，在55°C時旋蒸出4-甲基-2-戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液攪拌2 3h，過濾，400C以下真空干燥，純化后得到1. 73克(S)-奧美拉唑鈉。收率47 % ； Ee(% ) :70%。實施例9(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 007mol溶于20ml乙腈中，攪拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(0. Olmol)，降溫至_10°C，然后慢慢滴加過氧化氫異丙苯0. 02mol，繼續反應8小時，向反應體系中加入20ml甲苯，攪拌lOmin， 然后加入12.5%的氨水(50ml*3)各攪拌20min合并氨水層，然后在冰水浴中用冰乙酸調 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有機層，在55°C時旋蒸出4-甲基-2-戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液攪拌2 池，過濾，40°C以下真空干燥，純化后得到1.80克(S)-奧美拉唑鈉。收率49%; Ee(% ) :91%。
實施例10(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 009mol溶于20ml乙腈中，攪拌下加入 Ti (OiPr)4(0. 005mol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(0. Olmol)，降溫至0°C，然后慢慢滴加過氧化氫異丙苯0. 03mol，繼續反應5小時，向反應體系中加入20ml甲苯，攪拌lOmin， 然后加入12.5%的氨水(50ml*3)各攪拌20min合并氨水層，然后在冰水浴中用冰乙酸調 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有機層，在55°C時旋蒸出4-甲基-2-戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液攪拌2 池，過濾，40°C以下真空干燥，純化后得到2. 06克(S)-奧美拉唑鈉。收率56%; Ee(% ) :99. 9%。實施例11 (S)-奧美拉唑鈉的制備將實施例1方法制得的(S)-奧美拉唑游離體5g溶于25ml乙腈中，然后加入1. Ig 50%的NaOH溶液攪拌即可得到(S)-奧美拉唑鈉。然后在6. 67ml丙酮和13. 3ml水中重結晶即得到高純度的(S)-奧美拉唑鈉，抽濾40°C以下真空干燥得到5. 12g(S)_奧美拉唑鈉， 收率為96%。(S)-奧美拉唑鈉的光學純度測試的HPLC圖見圖2 ；1H-NMR圖見圖5 ；質譜圖見圖 7.實施例12 (S)-奧美拉唑鎂一水合物的制備將實施例1方法制得的(S)-奧美拉唑鈉鹽8g(22mmol)溶于水，在攪拌狀態下向溶液中加氯化鎂2. 2g，得到(S)-奧美拉唑鎂一水合物。過濾，真空干燥，得到7. 8g類白色固體，收率為97.5%。( -奧美拉唑鎂一水合物光學純度測試的HPLC圖見圖3 ；差熱分析(TG)圖見圖 4 ；1H-NMR圖見圖6 ；質譜圖見圖8.
權利要求
1.一種制備(S)-奧美拉唑的方法，包括將手性配體、四異丙醇鈦、奧美拉唑硫醚和過氧化氫異丙苯在-20°c到30°C反應即得，其中手性配體為(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S， 2R)-1_氨基-2-茚醇。
2.權利要求1的方法，其中奧美拉唑硫醚、手性配體、四異丙醇鈦、過氧化氫異丙苯的摩爾比為1 0. 5 1 0.1 0.5 1 3。
3.權利要求2的方法，其中奧美拉唑硫醚、手性配體、四異丙醇鈦、過氧化氫異丙苯的摩爾比為1 1 0. 5 2. 32。
4.權利要求1的方法，其中反應在選自己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、乙醚、叔丁基醚、DMF、NMP、乙腈的一種或幾種的溶劑中進行。
5.權利要求4的方法，其中反應溶劑是乙腈。
6.權利要求1的方法，其中先加入手性配體和四異丙醇鈦反應10到60分鐘后再加入奧美拉唑硫醚和過氧化氫異丙苯反應。
7.權利要求1的方法，反應物還包括純化，純化方法為反應體系中先加入甲苯，然后加入的氨水，合并氨水層，在冰水浴中用冰乙酸調PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮萃取，合并有機層，旋蒸出4-甲基-2-戊酮，將得到的奧美拉唑游離體用乙腈溶解，然后加入 NaOH溶液攪拌，過濾，真空干燥。
8.一種制備(S)-奧美拉唑鈉的方法，包括將權利要求1制備的(S)-奧美拉唑溶于乙腈中，然后加入NaOH溶液攪拌，抽濾，干燥即得。
9.一種制備(S)-奧美拉唑鎂一水合物的方法，還包括將權利要求8制備的(S)-奧美拉唑鈉溶于水，攪拌下向溶液中滴加氯化鎂溶液，抽濾，干燥即得。
全文摘要
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種高對映體選擇性制備(S)-奧美拉唑的方法。其特征是即在手性試劑存在的情況下，不加任何有機堿，使用氧化劑直接氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑。本發明方法操作簡便，得到的(S)-奧美拉唑ee值可以達到100％。
文檔編號C07D401/12GK102408412SQ20111032726
公開日2012年4月11日 申請日期2011年10月25日 優先權日2011年10月25日
發明者任請, 屠樹滋, 張柳泉, 朱永洋, 朱雄, 謝稱石, 龍超峰 申請人:廣東華南藥業集團有限公司