專利名稱：含嘧啶的肟類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有抗抑郁的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗抑郁藥物的用途。
背景技術：
隨著社會競爭日趨激烈，生活節奏不斷加快，人們的精神壓力也逐漸增大，抑郁癥已成為一種危害人類身心健康的主要精神疾病。2002年全球重癥抑郁病患者已有8900多萬人，而全球的抑郁癥患者已達3. 4億。在年滿18歲的成年人口中，抑郁癥患者正以每年 41. 3%的速率增加。國際衛生組織預測2020年該病將成為全球第二大威脅人類健康的疾患。抑郁癥在我國的情況也不容樂觀，抑郁癥患病率約為 35%左右，神經精神疾病在我國疾病總負擔中排名首位，約占疾病總負擔的70%。抑郁癥對人類身心的危害已受到我國社會各界和人們的高度重視。到目前為止，抗抑郁藥的發展呈三個階段，已開發出三代抗抑郁藥物。1950 1980年代出現了第一代抗抑郁藥物-三環類(吩噻嗪類)雜環抗抑郁藥物，又稱為傳統抗抑郁藥物。TCAs是單胺氧化酶再攝取抑制劑及非選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素抑制劑。 主要包括地昔帕明(desipramine)、咪帕明(imipramine)、氯咪帕明(clomipramine)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、多塞平(doxepin)等。二十世紀80年代末期以來出現第二代抗抑郁藥物，即選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，主要包括氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertaline)、西酞普蘭 (citalopram)等。這類藥物不良反應比三環類抗抑郁藥物顯著減小，安全性高，提高了治療效果，在許多國家已經成為治療抑郁癥的首選藥物，并已成為抗抑郁藥市場上的主導產品。 但由于抑制了 5-HT的再攝取，使突觸間隙處的5-HT增多，激動了 5-HT3受體而產生焦慮、 失眠、惡心、嘔吐、食欲減退等副反應，且因為5-HT2受體被激動而性欲可能受到抑制，有的病人體重增加。但總的說來副反應程度較輕，不必做特殊處理。隨著對抑郁癥基礎理論的深入研究，為了克服抗抑郁藥物的一些缺限，從20世紀90年代開始，出現了新作用機制的第三代抗抑郁藥物，如5-HT/NA再攝取抑制劑，包括文拉法辛(venlaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米納普侖(milnacipran)、奈法唑酮(nefazodone)；選擇性單胺氧化酶抑制劑包括嗎氯貝胺(moclobemide)、托羅莎酮 (toloxatone)；選擇性 NA 再攝取抑制劑(selective NA reuptake inhibitors, NARIs)瑞波西汀(reboxetine) ；NA及特異性能5-HT抗抑郁劑如米氮平(mirtazapine)。這些藥物與SSRIs類相比，在療效、副作用及快速起效方面得到了改善，部分藥物甚至只有1-2周的滯后期。目前，國產藥物主要是第一代三環類抗抑郁藥，療效低，副作用大，市場格局還是進口藥品占據了主導地位。因此研制療效高、毒副作用小的新型抗抑郁藥就顯得尤為重要
發明內容
本發明的一個目的在于，公開一類含嘧啶的肟類化合物其藥用鹽。本發明的另一個目的在于，公開一類含嘧啶的肟類化合物及其藥用鹽的制備方法。本發明的再一個目的在于，公開以含嘧啶的肟類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。本發明還有一個目的在于，公開一類含嘧啶的肟類化合物及其藥用鹽作為抗抑郁藥物方面的應用，特別是在用于制備預防或治療情緒低落、心情郁郁寡歡、悲觀、消極等抑郁癥藥物方面的用途。現結合本發明目的，對本發明內容進行詳細闡述。本發明具體涉及通式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽
2.如權利要求1所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中式I化合物為
3.如權利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的鹽指化合物與無機酸、有機酸成鹽。
4.如權利要求3所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的鹽指鹽酸鹽、 氧溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、葡萄糖酸鹽。
5.權利要求1中式I化合物的制備方法，其特征在于中間體V與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-244H)-酮在氫氧化鉀存在下，以三氯甲烷為溶劑，20 50°C反應制得中間體VI，中間體VI與酸酐在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯為溶劑，25 120°C反應最終制得化合物I，
6.一種抗抑郁的藥物組合物，它包含治療有效量的如權利要求1 2任一項所述的式 I化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
7.權利要求1 2任一項所述的式I化合物及其藥學上可接受的鹽在用于制備抗抑郁藥物方面的應用。
8 如權利要求7所述的應用，在用于制備治療抑郁藥物方面的用途。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，提供具有通式I結構的含嘧啶的肟類化合物及其藥用鹽，其中R1-R4如權利要求定義。本發明還涉及上述化合物的制備方法，并同時公開了以該類化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗憂郁藥物方面的應用。
文檔編號C07D495/04GK102408433SQ201110319829
公開日2012年4月11日 申請日期2011年10月20日 優先權日2011年10月20日
發明者付曉麗, 劉登科, 劉穎, 周云松, 張曉凱, 陳旭, 陳繼方, 魏巍 申請人:天津藥物研究院