專利名稱：噻吩類衍生物及其在藥學中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及噻吩類衍生物，噻吩類衍生物的藥物組合物，及將該噻吩類衍生物用于治療、預防丙肝病毒(HCV)感染和抑制HCV復制。
背景技術：
丙肝病毒(HCV)感染是全球誘發肝臟疾病的主要原因，據世界衛生組織(WHO)估計，目前全球有1. 7億到2億的慢性丙肝感染者，約占全球人口的3 %，且每年新增丙肝患者300萬 400萬人。據美國疾病預防控制中心(CDC)統計，僅美國的慢性丙肝患者就接近300萬人，全美每年新增丙肝患者30萬人。在中國，調查數據顯示，丙肝抗體陽性率為3. 2%，約有4000萬患者。急性丙肝雖然臨床表現較輕，但易發展成慢性，約50-80%的患者會發展為慢性肝炎甚至肝硬化和肝癌，據報道，感染丙肝后20年，肝硬化發生為10-15 %。2008年中國報告的丙肝發病人數約12萬，是2003年的6倍。目前丙肝死亡率在全球所有疾病中排在第十位，在中國，丙肝死亡率排在第五位。目前，丙肝的標準治療方法是聚乙二醇化干擾素(PEG-1FN)與利巴韋林合用。市場上銷售的PEG-1FN包括先靈葆雅公司的PEG-1ntron、羅氏公司的Pegasys ;利巴韋林包括先靈德雅公司的Rebetol、羅氏公司的Copegus,及其各種各樣的仿制藥。但從持續病毒應答率(SVR)來看，目前的這種標準治療方法效果不是很理想，對于la/lb型患者的臨床治愈率約為50%。且目前這種療法的用藥時間比較長，比如HCV I型的丙肝患者，需要連續用藥48周，同時還經常發生嚴重的不良反應，如伴有精神方面的問題、出現流行性感冒樣癥狀和產生血液學毒性，從而造成現有療法的成功治愈率還不到10%，因此，開發一種全新機制的、更加高效低毒的HCV抑制劑顯得尤為重要。HCV基因組是一種黃病毒科的單鏈RNA (+)，約9600個堿基對編碼了共3009-3030個氨基酸的多肽。該多肽被 蛋白酶切割為10個具有不同功能的蛋白，其中包括核心蛋白——Core，外殼糖蛋 白——E1，E2，非結構性蛋白——NS2，NS3 (具有絲氨酸蛋白酶活性，解旋酶活性)，NS4A, NS4B, NS5A, NS5B(具有RdRP活性)，以及I個功能未知的蛋白——p7(最近發現它可能是一種離子通道)在蛋白成熟過程中，Core，El，E2和p7間的切割依靠細胞內的信號肽酶完成，NS2和NS3則依靠自身的半胱氨酸蛋白酶活性實現自催化斷裂，其余蛋白間的切割由成熟后的NS3完成。(Michael P. Manns et al. , Nature Reviews DrugDiscovery,6,991-1001(2007))。病毒基因復制酶NS5B是病毒的RNA依賴RNA聚合酶，具有以RNA為模板的RNA復制活性，負責HCV基因組的復制。NS5B基因是HCV特有，在各種基因型的HCV病毒中都高度保守，而且其在哺乳動物細胞基因組中缺乏對應基因。未感染的細胞通常并不表達RNA依賴的 RNA (Raffaele De Francesco, Antiviral Research, 58 :1-16 (2003)),因此，NS5B 成為治療丙型肝炎的理想靶點。上世紀70年代，研究者發現部分患者因為輸血感染了一種新的病原體。被感染者出現非A，非B型肝炎癥狀，于是將引起這類感染的病原體命名為C型(丙型)肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)。1989年，HCV的基因組才第一次被分離和確認。如今，全球范圍內已發現6種HCV基因型(1-6型)及70余個亞型。不同基因型病毒在全球的分布也存在較大差異，其中1，2，3型病毒呈全球分布，歐美地區以Ia型為主，而包括中國在內的遠東地區，lb，2a，2b型更為常見，其中Ib型為主要優勢株。Ia和Ib占所有被感染人數的78.1 %。(Peter Simmonds et al. , Hepathology,42 :962-973 (2005))。基于此，有必要開發出能夠抑制Ia和Ib亞型的HCV抑制劑。在以前的文獻中，已經報道了噻吩羧酸類化合物可以作為作用于 NS5B 聚合酶的 HCV 抑制劑(W02002/100851，W02005/063734, W02007/071434)。本領域需要更多成藥性質更好的可作為NS5B聚合酶抑制劑的化合物。
發明內容
本發明涉及的化合物，藥物組合物和用途，可用于(a)預防、治療HCV感染；(b)抑制HCV復制。一方面，本發明提供了一種具有通式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，
權利要求
1.一種通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或前藥
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1選自未取代的環己基，或一個或多個選自下組的取代基取代的環己基鹵素，羥基，三氟甲基，甲基。
3.根據權利要求2所述的化合物，其特征在于，所述R1為反式-4-甲基環己基。
4.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1為被I個或多個鹵素取代的苯基。
5.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2選自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7環烷基，C4-C7雜環；所述基團可被I個或多個選自下組的取代基取代鹵素，羥基，肟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NRaRb, -SO2Rc, -SO2NRdRe, -CONRfRg, -NRhCORi7-NR5SO2R6, C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或C3-C7環烷基。
6.根據權利要求5所述的化合物，其特征在于，所述R2選自乙基，正丙基，異丙基，環丙烷基甲基，環戊基甲基，環丙級、環丁基、環己基，羥基環己基，肟基環己基，甲氧基環己基，4-哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，N-甲磺酰-4-哌啶基，N-甲酰胺基-4-哌啶基，六氫吡喃基，硫代環己基，亞砜環己基，砜環己基，(四氫-2H-吡喃-4位，N-2- (N'，N' - 二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位，4、4- 二氟環己基，4-氟環己基，或4、4- 二氟環己基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A為羥基。
8.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A為C1-C6烷氧基，或
9.根據權利要求8所述的化合物，其特征在于，所述A為-OCH3,-OCH2CH,，
10.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A為金屬醇鹽。
11.根據權利要求10所述的化合物，其特征在于，所述A為醇鈉或醇鉀。
12.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A為-NR5SO2R6，其中R5,R6獨立地選自氫，C1-C6烷基，或C6-C14芳基。
13.根據權利要求12所述的化合物，其特征在于，所述A為
14.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X為C5-C6芳基。
15.根據權利要求14所述的化合物，其特征在于，所述X為噻吩或苯基。
16.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Y選自C8-C10雜芳基；所述基團可被I個或多個選自下組的取代基取代鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NRaRb, -SO2Rc，-SO2NRdRe, -CONRfRg, -NRhCORi7-NR5SO2R6, C1-C6 烷基，C1-C6 烷氧基，或 C3-C7 環烷基；上述Ra, Rb，Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 獨立地選自氫，C1-C6 烷基，或 C6-C14 芳基。
17.根據權利要求16所述的化合物，其特征在于，所述Y選自苯并咪唑，吲哚，咪唑[1，2-a]吡啶；所述基團可被I個或多個選自下組的取代基取代鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NRaRb, -SO2Rc, -SO2NRdRe, -CONRfRg, -NRhCORi, -NR5SO2R6,或 C1-C6 烷基，C1-C6 烷氧基，或C3-C7環烷基；上述Ra，Rb，Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri獨立地選自氫，C1-C6烷基，或C6-C14芳基。
18.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L為一個連接基團，它將Y和X連接起來并一起組成一個5-8 元的環，它選自-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NR7-, -CH2-CH2-NR7-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-,或-CH2-CH2-CH2-NR7-。
19.根據權利要求18所述的化合物，其特征在于，所述的連接在噻吩5位的Y-L-X組成 的并環結構選自
20.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物選自 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-10-ll-三氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(10-硝基-5-氧-6a-10-ll-三氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式~4~甲基環己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(10-氨基-5-氧-6a-10-ll-三氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1_甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(9-硝基-5-氧-6a-10-ll-三氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式~4~甲基環己基)羰基)(1_甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(9-氨基-5-氧-6a-10-ll-三氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1_甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(10-氯-5-氧-6a-10-ll-三氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式~4~甲基環己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(10-輕基-5-氧-6a-10-ll-三氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式~4~甲基環己基)羰基)(1_甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(10- 二甲氨基-5-氧-6a-10-ll-三氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1_甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸；5- (6，7- 二氫-5-氧-7a-12- 二氮雜二苯并[a，e]奧_3_位)_3_ (((反式-4-甲基環己基)羰基)(1_甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(6H-吲哚并[l，2-e] [1,5]苯并唑辛，14-氮雜，7，8-二氫-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1_甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(6，7-二氫-5-氧-7a-l 1-12-三氮雜二苯并[a，e]奧 _3_ 位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1_甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(5-氧-6&-11-二氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((2,4-二氯苯基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(反式-4-羥基環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲砜基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-氨甲酰-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(反式-4-氨基環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(4-羥基亞胺環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-6- 二氫-5-6a-ll-三氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5_(4，5_ 二氧-4,11-二氣雜喔并[2’，3’:3,4]批唳并[l，2_a]卩引噪-2-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5- (5-氧-6a-l1- 二氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式-4-甲基環己基)羰基)(四氫吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)乙基氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)丙基氨基)-2_噻吩羧酸； 5- (5-氧-6a-l1- 二氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式-4-甲基環己基)羰基)(環丙基甲基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5- (5-氧-6a-l1-二氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式-4-甲基環己基)羰基)(四氫硫吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-氧化四氫硫吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6&-11-二氮雜苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)((1，1-二氧化四氫硫吡喃)-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(反式-4-甲氧基環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(順式-4-羥基環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5- (5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式_4_甲基環己基)羰基)(反式-4-羥基環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5- (5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式_4_甲基環己基)羰基)(反式-4-羥基環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸； 5- (5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式_4_甲基環己基)羰基)(反式-4-甲氧基環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(11氫-茚并[1’，2’:4，5]咪唑[l，2-a]吡啶_2_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(反式-4-羥基環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(11氫-茚并[1’，2’:4，5]咪唑[l，2-a]吡啶_2_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸異丙氧酰氧甲酯； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸(1-乙氧酰氧乙酯)； (R) 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酰(纈氨酸甲酯)； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(反式-4-甲氧基環己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯； 5- (5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式_4_甲基環己基)羰基)(反式-4-甲氧基環己基)氨基)-2_噻吩甲酸特戊酰氧甲酯； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴_3_位)-3-(((反式_4_甲基環己基)羰基)(反式_4_羥基基環己基)氨基)-2_噻吩甲酸特戊酰氧甲酯； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸異丙氧酰氧甲酯； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸(1-乙氧酰氧乙酯)； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴_3_位)-3-(((反式_4_甲基環己基)羰基)(順式_4_羥基環己基)氨基)-2_噻吩羧酸；5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式_4_甲基環己基)羰基)(四氫-2H-吡喃-4位)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)環丁基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(2-呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6&-11-二氮雜苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)環丁基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸鈉； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(2-呋喃基甲基)氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-l1-二氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式_4_甲基環己基)羰基)環戊基甲基氨基)-2_噻吩羧酸； 5- (5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式-4-甲基環己基)羰基)環戊基甲基氨基)-2_噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式_4_甲基環己基)羰基)(反式_4_羥基環己基)氨基)-2_噻吩羧酸鉀； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(N-2- (N'，N' - 二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(N-2- (N'，N' - 二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷_3_位)_3_ (((反式-4-甲基環己基)羰基)(N_2_(N',N'-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷_3_位)_3_ (((反式-4-甲基環己基)羰基)(N_2_(N',N' - 二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(4、4- 二氟環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷-3-位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(4、4_ 二氟環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5-(5-氧-6a-氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸環己酰氧甲酯； 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(順式-4-氟環己基)氨基)-2-噻吩羧酸； 5- (5-氧-6a-氮雜苯并[a]芴_3_位)_3_ (((反式-4-甲基環己基)羰基)(2-四氫呋喃基甲基)氨基)-2_噻吩羧酸；或 5-(5-氧-6a-ll- 二氮雜苯并[a]荷_3_位)-3-(((反式-4-甲基環己基)羰基)(2-四氫呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸。
21.一種藥用組合物，其特征在于，所述組合物含有藥學上可接受的載體和藥學上有效量的權利要求1-20所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或前藥。
22.如權利要求21所述的藥物組合物，其中藥物組合物的形式為水性分散劑、液體、啫哩、糖漿、西也劑、藥漿、懸浮液、氣霧劑、控釋劑、速溶劑、泡騰劑、凍干劑、片劑、粉末、藥丸、糖衣完、膠囊、延遲釋放劑、延長釋放劑、脈沖控釋劑、多微粒劑、或立即釋放劑。
23.一種權利要求1-20所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或前藥在制備抑制丙肝病毒復制的藥物方面的應用。
24.一種權利要求1-20所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或前藥在制備預防和治療丙肝病毒感染的藥物方面的應用。
全文摘要
在本發明涉及的化合物為一種丙肝病毒的抑制劑。此外，本發明闡述了包含該化合物的藥物組合物，及這類抑制劑在治療丙肝病毒感染中的用途。
文檔編號C07D471/04GK103059042SQ20111031570
公開日2013年4月24日 申請日期2011年10月18日 優先權日2011年10月18日
發明者李本, 陳力, 翟培彬, 何松濤, 楊家亮, 魏晨, 石健, 周媛媛 申請人:銀杏樹藥業(蘇州)有限公司