專利名稱：一種制備天然產物Penicillide消旋體的方法
技術領域：
本發明屬化學合成領域,涉及一種天然產物Penicillide消旋體的制備方法。
背景技術：
天然產物Penicillide是1974年由日本科研人員Sassa等人從菌類植物中提取出來的，并確認了其基本結構(Tetrahedron Lett. 1974，15 (45)，3941-3942.)，而其絕對構型直至到 1992 年才由 Salituro 等人確定(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993，3 (2)，337-340.)。自從Penicillide發現之后，大量的結構類似或相關天然產物相繼被發現，且發現其具有多種對人體健康有益的生物活性，例如，拜耳公司通過對Penicillide進行衍生化，發現其衍生物具有很好的膽固醇酯轉移蛋白抑制活性(拜耳公司的專利W02004039453 ；Bioorg.Med. Chem. Lett. 2005，15 (15)，3611-3614.)。由于天然產物penicillide在菌類植物中含量極低，分離較困難，目前還沒有關于該天然產物的全合成報道，這在很大程度上限制了其在藥學方面的進一步研究，因此，提供一條通用性的合成penicillide天然產物的制備方法具有重要的意義。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的缺陷，提供一種制備天然產物Penicillide消旋體的方法。本發明采用商業易得的2，3_ 二羥基苯甲醛和5-氨基-2-甲基苯酚作為起始原料，分別合成重要中間體化合物12和化合物20，同時，以化合物12和化合物20作為關鍵合成片段分子，經多步反應，合成天然產物penicillide消旋體。具體而言，本發明的制備天然產物Penicillide消旋體的方法，其特征在于，按下述合成路線合成，其中，TBS表示叔丁基二甲基硅基，Piv表示新戊酰基，THP表示2_四氫吡喃基，Bn表不節基；(合成路線中，特定的合成產物是根據結構式中的編號，用阿拉伯數字表示)1)采用廉價易得的2，3_二羥基苯甲醛(化合物5)作為起始原料，高產率、高選擇性地合成化合物12，合成路線如下
權利要求
1.一種制備天然產物Penicillide消旋體的方法,其特征在于,按下述合成路線合成,I)采用化合物52，3- 二羥基苯甲醛為起始原料，合成化合物12
2.按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備方法其包括具體步驟步驟1:化合物5在一種酯類和水的共同溶劑中和一種無機鹽做堿條件下與新戊酰氯反應，經過萃取、濃縮后得到化合物6 ；所述的酯類和水共同溶劑選自乙酸乙酯和水；所述的無機鹽選自鈉和鉀的碳酸(氫)鹽；步驟2 :化合物6在一種有機溶劑中和一種無機鹽做堿條件下與一種鹵代烴反應，經過萃取、濃縮后得到化合物7;所述的有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述的鹵代烴選自甲基化試劑；所述的無機鹽選自鈉和鉀的碳酸(氫)鹽；步驟3 :化合物7在一種有機溶劑中，在一種堿的存在下，與一種氣體反應，經過酸中和，萃取、干燥、濃縮硅膠柱層析后得到化合物8 ；所述的有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺；所述的堿選自正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰，正丁基鋰，苯基鋰，或二異丙基氨基鋰；所述的氣體為二氧化碳氣體；步驟4 :化合物8在一種有機溶劑中，在一種酸的存在下，與一種烷基化劑的存在下反應，經過堿中和，萃取、干燥、濃縮硅膠柱層析后得到化合物9 ；所述的有機溶劑選自甲醇或乙醇；所述的酸選自濃硫酸、鹽酸或對甲苯磺酸；所述的烷基化劑選自甲醇或原甲酸甲酯；步驟5 :化合物9與一種亞硝酸試劑的水溶液在一種酸存在的條件下反應后，再加入一種銅鹽，加熱回流，經過冷卻、萃取、干燥、濃縮、硅膠柱純化得化合物10 ；所述的亞硝酸試劑選自亞硝酸鈉，亞硝酸鉀或亞硝酸亞銅；所述的銅鹽為溴化亞銅；所述的酸為氫溴酸；步驟6 :化合物10在一種鹵代烴溶劑中與一種鹵素在催化量的自由基引發劑存在下反應，經過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物11 ；所述的鹵代烴選自C1-C4的鹵代烴；所述的鹵素選自氯氣、液溴或碘；步驟7 :化合物11在一種酸作用下反應，經過水稀釋、萃取、干燥、濃縮得到化合物12 ；所述的酸選自鹽酸、硫酸或對甲苯磺酸；步驟8 :在裝有堿化合物13在一種醚類溶劑中，在堿作用下，與一種鹵代烴反應，經過過濾、濃縮、純化后得到化合物14 ；所述的醚選自脂環醚；所述的堿選自丁基鋰、二異丙基鋰或氫化鈉；所述的鹵代烴選自氯芐、溴芐或其它取代的氯芐、溴芐；步驟9 :化合物14在一種含催化劑的溶劑中，與鹵化劑反應，得到化合物15 ；所述的齒劑選自碘、溴水或溴代琥珀酰亞胺；所述的溶劑為乙腈； 所述的催化劑為醋酸銨；步驟10 :以15為原料，在一種含有堿性物質的有機溶劑中與一種氯硅烷反應，經過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物16 ；所述的有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的堿性物質選自碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀和碳酸氫鉀，或三乙胺、二異丙基乙基胺、批唆、咪唑；所述的氯硅烷選自三甲基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷或三苯基甲基氯硅烷；步驟11 :化合物16在一種有機溶劑中，與一種有機金屬試劑在一種催化劑的存在下反應，經過萃取、干燥、濃縮硅膠柱層析后得到化合物17 ；所述的有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的有機金屬試劑選自烷基鎂、烷基鋅或烷基鋁；所述的催化劑選自鈀的無機鹽或鈀的有機配合物；步驟12 :化合物17在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在還原劑作用下反應，經過過濾、濃縮后得到化合物18 ；所述的醇選自C1-C3的醇；所述的醚選自脂環醚；所述的還原劑選自NaBH4、KBH4或LiAlH4 ；步驟13 :化合物18在一種有機溶劑中與一種含氟試劑反應，經過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物19 ；所述的溶劑選自DMFj1-C4的氯代烴、二氧六環或四氫呋喃；所述的含氟試劑選自四丁基氟化胺及其水合物、吡啶氟化氫復合物、三乙胺氟化氫復合物、氟化鉀或氟化氫；步驟14 :化合物19在一種有機溶劑中，在一種酸的催化下，與3，4- 二氫-2H-吡喃反應，經過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物20 ；所述的有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的酸選自對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、叁氟甲磺酸、氯化鋅、氯化鋁、氯化鈦、硫酸或鹽酸；步驟15 :化合物12(步驟6-7)和化合物20在一種有機溶劑中，在一種堿存在下，在含銅化合物的催化下，發生反應，經過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物21 ；所述的有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的堿選自三乙胺、卩比唆、二異丙基乙基胺或4-N’，N’ - 二甲基氨基吡啶；所述的含銅化合物選自銅粉、氧化銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、醋酸銅、硫酸銅、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、氧化亞銅、醋酸亞銅、硫酸亞銅或其混合物；步驟16 :化合物21在一種含水的溶劑中，在一種酸的催化下反應，經過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物22 ；所述的含水的溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或三氯甲烷與水的混合溶劑；所述的酸選自對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、叁氟甲磺酸、氯化鋅、氯化鋁、氯化鈦、硫酸或鹽酸；步驟17 :化合物22在一種醇類溶劑中，在一種酸的催化下反應，隨后再與堿性物質反應，經過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物23 ；所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；所述的酸選自對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、叁氟甲磺酸、氯化鋅、氯化鋁、氯化鈦、硫酸或鹽酸；所述的堿性物質選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；步驟18 :化合物23在一種有機溶劑中，在一種堿性物質的存在下，與碘化-2-氯-1-甲基吡啶反應，經過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物24 ；所述的有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的堿性物質選自碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀和碳酸氫鉀，或三乙胺、二異丙基乙基胺、批唆、咪唑；步驟19 :化合物24在一種有機溶劑中，與一種有機金屬試劑反應，經過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物25 ；所述的有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；所述的有機金屬試劑選自C1-C5的烷基鎂、烷基鋅或烷基鋁；步驟20 :化合物25在有機溶劑中，在一種過渡金屬或其鹽的催化下，在氫氣氣氛中反應，經過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后，制得天然產物penicillide消旋體；所述的有機溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或上述溶劑的混合物；所述的過渡金屬或其鹽選自鈕碳或Raney-鎳。
3.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I中，無機鹽選自碳酸鈉或碳酸氫鈉。
4.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2中，鹵代烴選自碘甲烷；無機鹽選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
5.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3中，有機溶劑選自四氫呋喃；堿選自正丁基鋰。
6.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4中，有機溶劑選自甲醇；酸選自濃硫酸；烷基化劑選自原甲酸甲酯。
7.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟5中，亞硝酸試劑選自亞硝酸鈉。
8.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟6中，鹵代烴選自二氯甲烷或三氯甲烷；鹵素選自液溴。
9.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟7中，酸選自硫酸。
10.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟8中，醚選自四氫呋喃；堿選自氫化鈉；齒代烴選自溴節。
11.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟9中，鹵劑選自溴代琥珀酰亞胺。
12.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟10中，有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺；堿性物質選自二異丙基乙基胺；氯硅烷選自二甲基叔丁基氯硅烷。
13.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟11中，有機溶劑選自二氧六環；有機金屬試劑為選自二甲基鋅；催化劑選自Pd(OAc) 2、Pd(dppf)C12、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2C12。
14.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟12中，醇選自甲醇或乙醇；醚選自四氫呋喃；還原劑選自NaBH4。
15.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟13中，溶劑選自四氫呋喃；含氟試劑選自四丁基氟化胺及其水合物。
16.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟14中，有機溶劑選自二氯甲烷；酸選自對甲苯磺酸。
17.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟15中，有機溶劑選自乙腈；堿選自4-N’，N’ -二甲基氨基吡啶；含銅化合物選自銅粉、氧化銅或二者的混合物。
18.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟16中，含水的溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；酸選自對甲苯磺酸。
19.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟17中，醇類溶劑選自甲醇；酸選自對甲苯磺酸；堿性物質選自氫氧化鈉。
20.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟18中，有機溶劑選自乙腈；堿性物質選自二異丙基乙基胺。
21.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟19中，有機溶劑選自四氫呋喃；有機金屬試劑選自2-甲基烯丙基氯化鎂。
22.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟20中，有機溶劑自選乙酸乙酯、甲醇或二者的混合物；過渡金屬或其鹽選自鈀碳。
全文摘要
本發明屬化學合成領域，涉及一種制備天然產物Penicillide消旋體的方法。本發明采用商業易得的2，3-二羥基苯甲醛和5-氨基-2-甲基苯酚作為起始原料，分別合成重要中間體化合物12和化合物20；再以化合物12和化合物20作為關鍵合成片段分子，經多步反應，合成天然產物penicillide消旋體。本發明所述的制備方法操作簡單，分離方便，產率高，選擇性好，且使用的試劑均為常用試劑，廉價易得。
文檔編號C07D321/12GK103044383SQ20111031536
公開日2013年4月17日 申請日期2011年10月17日 優先權日2011年10月17日
發明者雷新勝, 林國強, 鄧春林, 方李松, 張橋 申請人:復旦大學