專利名稱：合成左西替利嗪的新方法及其關鍵中間體的制作方法
技術領域：
本發明屬化學藥品領域，涉及一種制備(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的新方法、合成左西替利嗪的關鍵中間體，以及用于所述方法中的新中間體。
背景技術：
左西替利嗪于2001年2月上市，為第三代抗過敏藥物，由于是西替利嗪的左旋體，所以藥理作用與西替利嗪相似，主要用于治療呼吸系統、皮膚和眼睛等處的過敏性疾病，如過敏性鼻結膜炎、過敏性皮膚病、過敏性哮喘等，具有作用起效快、效應強而持久，但避免了西替利嗪的鎮靜、嗜睡等中樞神經系統副作用。
權利要求
1.式(IV)的化合物
2.制備式(IV)的化合物的方法，其包括在堿和溶劑的存在下，使式(III)的化合物與R_4_氯二苯甲胺反應
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述的堿是有機堿或無機堿；無機堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碘化鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉；有機堿選自三乙胺、N, N-二異丙基乙基胺和吡啶；所述的溶劑選自二異丙基乙基胺、二甲亞砜、乙腈、環丁砜、二氧六環、N-甲基吡咯烷、甲苯、二甲基乙酰胺、四氫呋喃和它們的混合物。
4.根據權利要求2所述的方法，其中化合物(III)具有下面的結構(IIIa)
5.根據權利要求2-4任一項所述的方法，其中式(III)的化合物是通過在堿和溶劑的存在下使式(II )的化合物與二氯亞砜或三氯化磷反應而制備的
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述的堿選自有機堿或無機堿，無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、硫酸鈉、甲醇鈉、甲醇鉀；有機堿選自吡啶、三乙胺和N, N- 二異丙基乙基胺；所述的溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇。
7.根據權利要求5或6所述的方法，其中式(II)的化合物是通過在堿和溶劑的存在下使二乙醇胺與式(V)的苯甲酰基縮合而制備的
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述堿選自有機堿或無機堿，無機堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、硫酸鈉、甲醇鈉；有機堿選自甲醇鉀、吡啶、N, N-二異丙基乙基胺和三乙胺；所述溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇。
9.制備式(I)的化合物的方法，其包括使式(IV)的化合物通過在堿和溶劑的存在下水解而制備的
10.根據權利要求9所述,其中所述堿選自有機堿或無機堿,無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀；有機堿為吡啶、N, N-二異丙基乙基胺和三乙胺；所述溶劑選自正已烷、正丁醇和二甲基甲酰胺；其中使用甲醇進行水解。
11.制備左西替利嗪或其鹽的方法，其包括將式(IV)的化合物轉化為左西替利嗪，并且任選地將左西替利嗪轉化為其鹽。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述轉化包括根據權利要求12由式(IV)的化合物制備式(I )的化合物，以及將化合物(I )轉化為左西替利嗪。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述化合物(I)至左西替利嗪轉化包括在堿和溶劑存在下，使化合物(I )與2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯反應，以及將反應物氫氧化鈉水解以得到左西替利嗪。
14.式(II)的化合物
15.根據權利要求14所述的式(II)的化合物，其根據權利要求7或8所述的方法制備。
16.式(III)的化合物
17.根據權利要求21所述的式(III)的化合物，其根據權利要求5或6所述的方法制備。
18.根據權利要求9或10所述的制備方法得到的化合物(I)。
19.根據權利要求11-13任一項所述的制備方法得到的左西替利嗪或其鹽。
全文摘要
本發明提供一種新的化合物，即式(Ⅳ)的化合物，其中，R是Cl、Br、NO2、OH、OR’，且R’是烷基。以及其在左西替利嗪的合成中的應用，包括其在制備(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成中的應用，以及可用于左西替利嗪的合成中的中間體。本發明還提供了化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)，其可用于化合物(Ⅳ)的合成工藝中。
文檔編號C07D295/088GK103044356SQ20111030985
公開日2013年4月17日 申請日期2011年10月13日 優先權日2011年10月13日
發明者朱志宏, 譚軍華, 卜振軍, 鄭霞輝, 楊靜 申請人:湖南九典制藥有限公司