專利名稱：一種福沙匹坦中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療化療誘導的惡心和嘔吐及術后惡心和嘔吐化合物中間體的制備方法，尤其是一種福沙匹坦中間體的制備方法。
背景技術：
由于鉬類、阿霉素等多種抗腫瘤藥物在使用過程中會產生嚴重的嘔吐反應，急性劇烈的惡心、嘔吐可能導致患者脫水、電解質紊亂、營養不良，嚴重者可能因消化道粘膜損傷而出血、感染甚至死亡，從而使患者對化療心存恐懼，依從性明顯降低，結果導致化療減量或中止治療，嚴重影響治療效果，因而止吐藥物是抗腫瘤治療重要的輔助治療藥物，特別是中、重度嘔吐的治療藥物使用也主要集中在腫瘤的輔助治療領域。同時，止吐藥物也被用于術后嘔吐的預防和治療。隨著近代社會腫瘤發病率的不斷提高，止吐藥物的市場容量也水漲船高，一直呈增長態勢。2005年止吐類藥物的用藥金額為2. 5億元，到2009年已經達到5. 7億元。目前其藥物品種主要是5-HT3受體拮抗劑司瓊類的藥物。
NK-1受體拮抗劑具有全新的作用機制的止吐藥物，抑制P物質向腦神經中樞發送一種產生惡心和嘔吐的信號，從而起到止吐作用。2003年阿瑞匹坦作為第一個NK-1受體拮抗首次在美國上市，開啟該領域新的研究方向。它可以明顯有效的預防化療引起的急性惡心和嘔吐，而其突出優點是還可以同時預防化療中的嘔吐和延遲性嘔吐。2009年默克公司阿瑞匹坦銷售額為3. 13億美元，且自從其上市以來其用藥金額就一直呈現良好的增長態勢。而福沙匹坦是阿瑞匹坦的前體藥物，他們在藥效上是相當的，且是注射劑型。在治療過程中，有時嘔吐患者口服給藥難以實現，這時就需要通過直腸或靜脈給藥的方式，所以福沙匹坦對于口服阿瑞匹坦來說是個很好的補充。發明內容
本發明的目的在于提供一種步驟簡單、反應產率更高的福沙匹坦中間體的制備方法。
本發明的目的在于提供一種制備式(I)福沙匹坦中間體化合物的方法，該方法包括
權利要求
1. 一種制備式(I)福沙匹坦中間體化合物的方法，該方法包括
2.根據權利要求1所述的制備式(I)福沙匹坦中間體化合物的方法，其特征在于，所述第二步完成之后，先加入(R，R)非對映體晶種，再加入純化試劑進行純化。
3.根據權利要求2所述的制備式(I)福沙匹坦中間體化合物的方法，其特征在于，所述純化試劑含有4-7個碳原子的烷烴，還含有叔丁醇鉀、3，7_ 二甲基-3-辛醇中的一種或兩種。
4.根據權利要求2所述的制備式(I)福沙匹坦中間體化合物的方法，其特征在于，所述烷烴為正己烷或庚烷，優選正己烷。
5.根據權利要求4所述的制備式(I)福沙匹坦中間體化合物的方法，其特征在于，所述純化試劑含有叔丁醇鉀、正己烷和3，7- 二甲基-3-辛醇。
6.根據權利要求1所述的制備式(I)福沙匹坦中間體化合物的方法，其特征在于，所述第二步溫度控制在20-40°C，優選25-30°C，更優選30°C。
7.根據權利要求6所述的制備式(I)福沙匹坦中間體化合物的方法，其特征在于，所述分離純化的溫度控制在_5 -10°C，優選-8 -10°C，更優選-10°C。
全文摘要
本發明為一種福沙匹坦中間體的制備方法，涉及一種式(I)所示化合物的制備方法，包括將式(II)化合物與乙醛酸反應生成式(III)化合物，式(III)化合物與(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇反應，然后進行分離純化。該制備方法步驟簡單、反應產率高，適合醫藥工業大規模生產。
文檔編號C07D265/32GK103012305SQ20111030580
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者徐士偉, 袁阜平 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司