專利名稱：腎素抑制劑的替代合成方法及其中間體的制作方法
技術領域：
本發明提供了制備某些2(幻，4(5)，5(幻，7(5)-2，7-二烷基-4-羥基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物或其可藥用鹽的方法。本發明進一步涉及用于其生產的新中間體。更具體地說，本發明方法所適用的2 (S)，4 (S)，5⑶，7 (S) -2，7- 二烷基_4_羥基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物是具有腎素抑制活性并且因此具有藥物用途的化合物中的任何一種，例如公開于US 5，559，111的那些化合物。
發明內容
令人驚奇地是，已發現2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7_ 二烷基-4-羥基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物可利用焦谷氨酸、特別是L-焦谷氨酸作為原料以高非對映體和對映體純度來得到。具體地講，本發明提供了一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法
權利要求
1.制備式(A)化合物或其可藥用鹽的方法
2.權利要求1所述的制備式(A)化合物的方法，其中將式(VI)化合物通過包含以下步驟中的至少一種的方法轉化成式(XI)化合物
3.前述權利要求中的任何一項所述的方法，其中式(A)化合物是下式化合物或其可藥用ik 其中R1是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；R3和R4是異丙基。
4.權利要求3所述的方法，其中式⑶化合物是QS，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺半富馬酸鹽。
5.下式化合物
6.下式化合物
7.下式化合物
8.下式化合物
9.下式化合物
10.下式化合物
11.權利要求10所述的化合物，其具有下式
12.權利要求10或11所述的化合物，其中R11和R12是叔丁基。
13.下式化合物
14.權利要求13所述的化合物，其具有下式
15.權利要求13或14所述的化合物，其中R12是叔丁基。
16.下式化合物
17.下式化合物
18.下式化合物
19.下式化合物
20.下式化合物
21.下式化合物
22.下式化合物
23.下式化合物
24.下式化合物
25.下式化合物
26.具有式(VIII’ b)的丙二酸酯衍生物
27.制備式(VIIIb)化合物的方法
28.權利要求27所述的方法，其中所述的方法包括以下步驟中的至少一種 通過重氮化將D-纈氨酸或其衍生物轉化成D-2-羥基異纈氨酸； 用IVX酯化D-2-羥基異纈氨酸，其中&是CV2tl烷基、C3_12環烷基、C3_12環烷基-CV6 烷基、C6_1(1芳基、C2_2(1鏈烯基或C6,芳基-Cp6烷基，優選CV6烷基或C6_1(1芳基-C^4烷基，優選Cy烷基或芐基，X是離去基團，例如鹵素； 用4-硝基苯磺酰氯酯化D-2-羥基異纈氨酸酯的羥基以得到對硝基苯磺酸酯； 用丙二酸酯烷基化對硝基苯磺酸酯以得到式(VIIIb)化合物。
全文摘要
本發明涉及腎素抑制劑的替代合成方法及其中間體，特別涉及制備式(A)化合物或其可藥用鹽的合成路線；其中R1是鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4彼此獨立地是支鏈C3-6烷基；R5是環烷基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基；以及按照這些路線所得到的關鍵中間體及其制備。
文檔編號C07D498/04GK102417464SQ20111030455
公開日2012年4月18日 申請日期2005年8月30日 優先權日2004年8月31日
發明者G·塞德爾邁爾, H·魯伊格爾, S·J·邁克爾 申請人:諾瓦提斯公司